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润涛阎 2010-01-07
听到一位朋友得了肝癌，在难过之余想写点科普知识，很多国人不知道的研究成果一直躺在图书馆的书本里，了解这些知识对很多人是有好处的。
（一） 肝癌与喝酒的关系
一直有人用西方的研究结果反驳日本学者和中国学者的研究结果，那就是：超过半数的肝癌是喝酒喝出来的。日本的研究差不多六成，中国的统计研究表明：58% 的肝癌是喝酒喝出来的。西方白人得肝癌的比例低，而且与喝酒关系不大。
那么，到底问题出在哪里呢？
一 说到肝癌，必然要提到乙肝病毒。要提到环境污染，必然提到CH2:CHCl（氯乙烯）。很多人可能不知道这个化合物是啥玩意，其实您家里所有的下水道都是 用的叫PVC的塑料管，而制造这个塑料管的材料氯乙烯就是我们所知道的最厉害的致癌化学物质。要提到生物致癌物质，必然提到黄曲霉素，它是知道的最毒的致 癌生物大分子。
然而，对比试验表明，这些环境因素并非是中国人得癌症全球第一（不仅仅是总数第一，更重要的是按人口比例算也是世界第 一）的全部根源。氯乙烯的空气污染和水源污染会增加肝癌和胃癌甚至食管癌等癌症的发病率，吃发酵的食品中含有黄曲霉素也会增加肝癌等癌症的发病率，但我们 知道，并非带有乙肝病毒的人都得肝癌。得肝癌的也不是都带有乙肝病毒。最直接的数据来自于美国的统计。在美国出生的中国人，肝癌发病率要比美国白人高，要 以倍数来计算的。
也就是说，中国人（严格地说亚裔黄种人）携带者与喝酒有关的突变基因也是导致肝癌的原因之一。那么，遗传基因与喝酒有何相干呢？
（二）“亚裔红脸病”的由来
什么是“亚裔红脸病”呢？它的英文名字是Asia flush. 就是喝酒后脸红，甚至脖子都是红的。为了说明这个病与肝癌的关系，我得先把酒精喝进肚子里到底发生了什么说起。
在 文字表达上，专业人士用的跟老百姓用的不是一套。但很多时候，土话容易理解。比如这喝酒后的事儿吧，生物学家管那叫代谢途径，而老百姓的话就容易懂了，那 叫“去毒”。所以，当过工农大众的润涛阎喜欢让俺的读者容易搞明白，就是让没学过生物学的文科读者也能清楚这里边的猫腻。
酒精，就是 乙醇，对人体没啥毒性。当然，要是没完没了地喝，那也会死人的。酒精的主要作用是对神经功能的干扰，干扰过分了就导致醉酒的症状：有的胡说八道，有的钻桌 子，有的脱裤子，有的做爱霸王硬上弓，有的半昏迷。但酒精本身对癌症没啥引导作用。酒精进入体内，立刻被乙醇脱氢酶抓住，然后把它的氢原子给拿下来换成羟 基，它就不是乙醇了，而成了乙醛。
乙醛这个东东可不是闹着玩的！英文叫aldehyde，这个东东非常活跃，醛类化合物可以把生物大 分子给链接起来，固定细胞里的组织就用多聚甲醛 paraformaldehyde, 以及glualdehyde 等醛类。打个比方说，把事件放大，在长安街人山人海的，要是发大水，巨浪把人都给冲走了，你就不能研究当时谁谁在哪里了。那么，在水里加入醛类化合物，它 就把这个人的胳膊跟另一个人的腰给粘连了。人跟电线杆子也粘连上了。人当然也都死了，但可以研究那些人的位置、长相了。这当然是假设，但这就是醛类固定液 用于固定细胞组织的原理。固定后，细胞里的分子洗都洗不掉了。您明白这个了，您就知道醛类化合物是很毒的。当然，人喝了酒后所得到的乙醛没有把细胞毒死所 需的剂量，但它可以致癌。因为它对细胞的毒性是多方面的，虽然浓度低，但如果长时间在体内，后果就难预测了。
那么，为何亚裔有喝酒后脸红的毛病呢？其实就是因为酒精（乙醇）被乙醇脱氢酶变成乙醛后，乙醛把血管扩张了，就看到了红脸。
那么，为何白人就没这个问题呢？
乙 醛这个有毒的致癌的东东在肝脏里被一个叫“乙醛脱氢酶”的蛋白质给抓住，把它的一个氢原子拿掉，(事实上是打开一个水分子，把氧加给醛把氢交给NAD）它 就变成了乙酸了。乙酸就是醋。这个东东没毒。吃醋都没事的，当然吃了醋把情敌给杀了，那就要坐牢。不吃那么多醋，就不会出啥大事。酒后杀情敌，说是“醋意 大发”，那是文学家的胡诌。事实上那是乙醇（酒精）对神经的作用，科学家应该说是“酒意大发”才对，而不是代谢到了最后的醋惹的祸。
说到这里，您就明白了。乙醇 — 乙醛 — 乙酸，这三个东东就是喝了酒以后体内的三个物件。这三个东东只有乙醛最可怕。而能否将乙醛立刻干掉的工作就是“乙醛脱氢酶”的能耐大小决定的了。
研究发现，中国人日本人韩国人等亚裔黄种人中，有一半人口带有突变的乙醛脱氢酶2. 英文叫 ALDH2*2.
乙 醛脱氢酶有三个，被称为乙醛脱氢酶1 和乙醛脱氢酶2 以及乙醛脱氢酶3 。因为乙醛脱氢酶3 的功能基本上没有，因为它的Km 值太高。乙醛脱氢酶2 是在线粒体上的，它是主要的乙醛脱氢酶，Kｍ值最低。因为乙醛脱氢酶1 的量太少，Km值也高，只是起到很小很小的辅助作用。
白人中没有发现带有乙醛脱氢酶突变体的，而中国人有一半人口带有这个突变的乙醛脱氢酶2. 更要命的是：乙醛基本上靠这个脱氢酶来消化掉。
（三）一半中国人携带的那个突变基因，它为何不把有毒的乙醛干掉？
先说这个东东是咋回事。
乙醛脱氢酶见了乙醛就如同愚公见了太行山，他会立刻搬山不止。我们一半中国人带有的那个突变的乙醛脱氢酶，就像太行山上的智叟，不搬山，还到处晃荡。一半的中国人携带的这个突变的乙醛脱氢酶，见到乙醛后，就跟智叟见到太行山。
您 可能还是没搞明白这个道理，没关系，俺润涛阎有耐心，继续给您聊。乙醛是有毒的，如同一破楼在你家门口往下掉砖，你是花钱让农民工去给你搬走这些砖呢，还 是花钱请高干子女去给你搬砖呢？农民工给点钱就干得非常起劲，而高干子女钱少了不干，钱多了也扭扭捏捏的，一天也不出活。一半的中国人携带的这个突变的乙 醛脱氢酶，你让它去把乙醛干掉，它就是吊儿郎当的样子。
那为何突变的乙醛脱氢酶成了废物呢？
乙醛脱氢酶有两个大口袋，一个装乙醛，一个装NAD+ 。等乙醛和NAD＋进入各自的口袋后，乙醛脱氢酶变形，那么一拧巴就把乙醛头上的氢原子给拧下来了，立刻交给了旁边的NAD+ 。NAD+ 得到了一个氢原子就变成了NADH ，被还原了。当然在这个过程中加上了一个氧，所以叫乙醛氧化成乙酸。氧化还原反应的特征就是需要最少两个底物，一个被氧化，另一个被还原。
一半中国人携带的这个突变乙醛脱氢酶装乙醛的那个口袋是正常的，但装NAD+ 的那个口袋有一个氨基酸变了，其原因就是一个基因突变，一个碱基对变了。正常的氨基酸是谷氨酰氨，突变变成了赖氨酸。
这个赖氨酸是带正电的，跟男人一样，带正电还比较赖，所以叫赖氨酸（别跟我抬杠说是Lycine的音译）。而NAD+ 也是带正电的，带正电的赖氨酸在口袋门口把门，这就麻烦了。带正电的NAD+ 想跟带正电的赖氨酸断背的只占8% 。
正常的乙醛脱氢酶一旦见到乙醛和NAD+ 立马撒欢。好像一个穷光棍，别说见到美女了，就是见到丑女也会兴高采烈，鸡动万分，撒欢不已。可要是一个太监，别说看到普通女人了，见到倾城的宫女都不会撒欢的。据说只有见到杨贵妃，太监里才有撒欢的。突变的乙醛脱氢酶就像太监，很难撒欢。
这个比喻好像还差点火候。最恰当的比喻就是嫖客到了八大胡同，见了妓女个个都能成功。可要妓女床边站着个傻乎乎的爷们，一百个嫖客中只有8 个嫖客完活了，92 个逃跑了。突变的乙醛脱氢酶其功能最好的只有正常乙醛脱氢酶的8% ，原因就是带正电的NAD+ 被带同性（正电）的赖氨酸给恶心跑了，NAD+ 进不了那个口袋，乙醛头上的氢原子就没有了接受体。事实上，乙醛脱氢酶是由亚基组成的，如果每个亚基都是突变的，其功能是０％，而非８％。
那 么，携带突变的乙醛脱氢酶的人怎么消化掉乙醛呢？肝脏里有一群氧化酶，叫P450 。这群氧化酶不是专门氧化乙醛的，但当肝脏里的乙醛太多的时候，它们就会慢慢氧化乙醛，因为P450 是特异性比较低的一群氧化酶。好比你家仓库里进来了一批耗子，本来是你养的猫的活，可你那猫是个瞎猫，不逮耗子，你家有条狗，它看到到处都是耗子很不高 兴，就“狗拿耗子多管闲事”了。当耗子多的时候，狗也能拿耗子，要慢慢地拿。这时，有的耗子就有机会把你仓库里的粮囤给搞个窟窿。
机理说明白了，下面说说科学统计研究结果。
这里说一下，您可能会问：你润涛阎咋知道的这么详细？莫不是忽悠我们？
在 这个地球上的科学发展史上，有一个乙醛脱氢酶是被润涛阎鉴别、纯化、定性出来的。当然那是很久很久以前的事了。在那时候还没有什么互联网，查资料都是靠在 图书馆里查找。我当时把所有研究乙醛脱氢酶的文章都查出来了（当然也许有漏网之鱼）。乙醛脱氢酶有两种，一种是以NAD+ 为 cofactor 另一种是以NADP+ 为接受氢原子的受体。我分离纯化出来的那个就是用NADP+ 的那种。当然，研究乙醛脱氢酶的主要任务是把它的Km 搞出来，Km 是啥东西呢？没搞过生物化学的可能不知道，这么说吧，比如乙醛脱氢酶，Km 低，表明乙醛在低浓度时它就开始工作了。体内的乙醛就会在还没有积累的时候就被干掉了。如同让农民工搬砖，给点钱他就玩命干了。
研究乙醛脱氢酶最多的是马肝。因为马吃发酵了的草，而这些草里有酒精。马要是不把酒精干掉，那可就醉晕晕的，马失前蹄也就可能了，老马不识途了， 丢了都可能。所以，马肝里的乙醛脱氢酶含量极高，很容易被提取、纯化。您看到这里就该明白，俺是本行了。虽然那是很久以前的事了，可自己亲自动手搞过的东 东，实难忘记。那时候俺可不是搞肝癌的，而是搞工业领域里的生物能量利用，靠微生物，现在叫再生能源，属于工业领域。俺搞过癌症，但那是后来的事了，研究 的是细胞分裂，不属于喝酒领域。
日本科学家早就对为何日本人容易得肝癌感兴趣了。要说中国环境污染导致肝癌、胃癌、食管癌发病率高， 可日本的饮食习惯和环境条件不比欧美差，所以，日本人认为问题出在遗传因子上。日本人在1995 年左右在美国研究了生在美国的日本人中国人韩国人酒后血液里乙醛的含量。当然，他们先把被研究者的乙醛脱氢酶基因是否是突变鉴定好，这个很容易。当然今天 的分子生物学技术要比那时候更容易了。
结果发现，带有突变乙醛脱氢酶的个体酒后血液里乙醛含量高很多。其实这个研究属于有点多余，因为这个是秃子头上的虱子明摆着的。
美 国科学家也对美国的白人和在美国出生的中国人肝癌发病率进行了统计研究。在美国出生长大的中国人肝癌发病率比在中国的中国人低３倍。表明中国的环境（空气 污染、乙肝病毒传染、水污染、喝酒多）比美国更容易让同族人得肝癌。出生生长在美国的中国人，肝癌发病率要比白人高3 倍。但这个研究有一点需要指出：在美国的中国人也有一半是正常的乙醛脱氢酶携带者。如果把这一半算出去，那么，在美国出生长大的中国人携带突变的乙醛脱氢 酶，肝癌发病率就比美国白人高5 倍了。因为在美国出生长大的中国人，环境条件跟美国人差不多，饮食方面虽然有些不同，但引发肝癌的因子不应该有太大差异。日本人不论在日本还是在美国，吃 的都比较健康，日本人的寿命比美国白人高。而在美国的日本人肝癌发病率也高很多。
更重要的不是几倍的问题，而是肝癌发病的年龄。中国人肝癌死亡的平均年龄才53 岁，而美国白人得肝癌的绝大多数人是64 岁以上，平均70 岁。跟美国人的平均寿命很接近了。也就是说，美国人基本上是老人得肝癌。到了快死的年龄，才得的肝癌。
下面再说说性别。
美国（包括所有族裔）每年有21,000 肝癌发病者，其中男人占15,000 人，女人占6,000 人。这个数字跟美国人喝酒的男人比喝酒的女人多有点对称。当然也许是巧合。
在美国，中国人日本人肝癌发病率男人比女人高两倍，在中国，男人比女人肝癌发病率高8-10倍。我觉得中国男人喝酒的要比女人多得多。所以，都是中国人，在中国男人比女人酗酒的多，肝癌发病率也高很多。
（四）乙醛与其它癌症
人喝了酒后，乙醇脱氢酶把酒精变成了乙醛。这个过程不到10% 在胃里完成的，因为不同于乙醛脱氢酶，乙醇脱氢酶到处都有，但主要还是在肝脏，其次是在胃里。90% 左右的乙醇要靠肝脏把它变成乙醛。而乙醛脱氢酶基本上是在肝脏里。
当 酒进了食道和胃，有一部分被乙醇脱氢酶变成了乙醛，这些乙醛就有了毒性。如果肝脏里的乙醛脱氢酶是正常的，那么，乙醛就很快被干掉了，氧化成了无毒的乙 酸。如果你是不幸的那一半，带有突变的乙醛脱氢酶，那么，你喝了酒后，乙醛无法立刻被干掉，就在血液里乱窜。到哪里都可以引发癌细胞突变。但年轻力壮的时 候，强大的免疫系统就把癌变细胞给干掉了。人过四十天过午，等到四十多岁，喝酒过多，就引发癌症。包括食道癌胃癌肝癌。女人还包括乳腺癌。所以，携带突变 的乙醛脱氢酶的人如果时常喝酒，不仅仅有肝癌的危险，其它癌症也会增加发生的几率。
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楼主: 挚友888888
发表于 2011-4-10 14:33
