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56楼
发表于 2004-7-15 05:17
肝硬化的基础病理改变
任何类型的肝硬化，其基础的、首发的、最容易被改变的病理改变，就是肝窦毛细血管化。我在这里转载一篇文章，介绍一下其研究进展，为大家提供一点基础知识，为了对肝硬化的治疗和逆转的理解打下基础，一家之言，仅供参考而已。
转载自中国中西医结合消化杂志2002，05期
肝窦毛细血管化的研究进展
肝窦是不连续毛细血管，是通透性最大的血窦之一。肝窦内皮细胞扁而薄，其上有发达的窗孔，且窗孔无隔膜，整个细胞呈筛型状态。用透射电镜在正常肝窦内皮外看不到有基底膜存在，但如果用特殊方法可显示少量网状纤维或Ⅳ型胶原。肝硬化时肝窦内皮窗孔逐渐减少或消失，内皮下基底膜形成，类似于连续性毛细血管，这一过程称为肝窦毛细血管化(sinusoid capillarizatin)。肝窦毛细血管化是肝纤维化的重要病理过程，对肝细胞功能影响很大，其不仅发生较早，与肝HSC的活化有较密切的关系，且参与促进形成门脉高压症。如果其持续存在，肝纤维化逆转的可能性就越来越小，病情必将进一步发展。故肝窦毛细血管化是肝纤维化和肝硬化研究的热点之一。
一、肝窦毛细血管化的形成机制与病理变化
1、细胞学变化
1）吞噬细胞 过多的吞噬细胞向血窦浸润可导致其闭塞，或导致血窦管腔狭窄和纤维组织增生，进而导致肝窦毛细血管化和门脉高压症。Theodore G.Sarphie et al[1]报道SD雄性大鼠在革兰染色阴性细菌脂多糖（LPS）刺激下，吞噬细胞活化并游走至血窦壁表面，可引起内皮细胞窗孔数量显著减少，直径缩小。有人认为吞噬细胞在肝脏并不能发挥抗原递呈细胞的作用，其只能吞噬抗原却不能处理抗原。然而在肝窦毛细血管化的初始阶段吞噬细胞可分泌TGF-β1直接激活HSC，另外还能分泌少量MMP－2帮助分解血窦基底膜Ⅳ型胶原,从而使HSC失去赖以保持稳定的基底膜，维持HSC的活化状态。但发生肝窦毛细血管化后则相应区域吞噬细胞数减少，因其难以穿越增厚了的血管壁，其对肝窦毛细血管化的维持和逆转可能不起主要作用。
2）内皮细胞 Don C. Rockey et al[2]发现四氯化碳可刺激血窦内皮细胞收缩并合成分泌内皮素，使门脉压力升高并激活HSC。Anne Couvelard et al[3]报道肝窦毛细血管化与整合素家族表达上升相关。整合素（integrin）与LamininA链可通过RGD依赖机制相结合，并通过与Laminin B链相互作用，经诱导表达PECAM-1分子。Ichida T et al[4]及 Tamaki S et al[5]报道人慢性肝病过程中肝窦内皮细胞逐渐失去分解透明质酸的能力，而正常内皮细胞具备这种能力。Hiroyuki Muro et al[6-7]报道肝硬化鼠和人肝血窦内皮细胞丧失了结合IgGFc段的功能（无Fc-receptor表达），故其不再能吞噬免疫复合物。Yoshihide Nakayama et al[8]发现内皮细胞能分泌Ⅳ胶原和Laminin，参与了肝窦毛细血管基底膜的形成。另外Liliane Dubuisson et al [9]报道内皮细胞关闭窗孔也受Laminin与IV型胶原沉积于血窦基底膜的诱导。Richard F.Mcguire et al[10]也报道正常肝血窦内皮细胞的窗孔需要正常的基底膜维持，任何Disse间隙的纤维聚集（纤维化）将导致内皮细胞窗孔减少或消失。Takato Ueno et al[11]报道人肝穿标本表达第Ⅷ因子相关抗原的内皮细胞（SEC containingFⅧAg）与典型肝窦毛细血管化和肝硬化之间有密切关系。第Ⅷ因子相关抗原是正常毛细血管内皮的标志之一，但在肝窦内皮细胞检出则为其损伤的标志，表明其表型发生了转变[12]。上述学者从病理学的角度强调肝窦内皮细胞表型转化是肝窦毛细血管化的明显标志，一方面阐述了肝窦内皮窗孔减少对肝细胞功能的可能影响，另外也为检测肝窦毛细血管化提供了较为明确而易用的指标。
3）HSC Scott L. Friedman[13]及Alcolado R et al[14]均强调HSC的活化在肝纤维化过程的中心作用。除各种细胞因子可影响HSC的状态外，Disse间隙内富含Ⅳ型胶原的正常基底膜间质有稳定HSC不使其活化的作用。Takahara T [15]等用免疫电镜观察到MMP-2阳性反应位于HSC细胞内。提示HSC是分泌MMP-2的主要细胞。MMP-2可分解基底膜Ⅳ型胶原，反过来又促进HSC活化。许多证据表明这是HSC活化，从而也是肝纤维化的重要步骤，是导致肝窦毛细血管化器质性病理改变的开始。Nakayama Y et al[16]报道HSC是肝窦毛细血管化时Ⅳ型胶原和Laminin的主要来源。M.R.Griffiths et al[17]在人肝发现Ⅳ型胶原和Laminin正常情况下就以少量存在Disse间隙和血窦周围细胞间质内，肝窦毛细血管化只是上述物质的过多沉积和/或夹杂有其他物质成分沉积所致。HSC不仅是Ⅳ型胶原和Laminin的主要分泌细胞，也是众多其他ECM的来源，不仅对肝纤维化、肝窦毛细血管化的形成起到不可替代的作用，而且由于HSC还是众多MMPs和TIMP家族的主要来源，因此对肝纤维化的恢复也将发挥重要作用。由于临床所见肝纤维化皆为已经形成之病理变化，这一点正引起越来越多的学者的关注。
2、间质成份变化
肝窦基底膜由Ⅳ型胶原和Laminin为主要成分的蛋白多糖组成，肝窦毛细血管化时Ⅳ型胶原和Laminin明显增多，其周围还有大量Ⅰ、Ⅲ型胶原沉积。目前主要以Ⅳ型胶原和Laminin为检测的指标。大部分学者认为Ⅰ、Ⅲ型胶原不参与肝窦基底膜的构成。
1）Ⅳ型胶原 Matsumoto S[18]报道正常时Ⅳ型胶原可存在于中央静脉、汇管区、肝动脉及胆管周围的基底膜中，属正常结构成分，Disse间隙和血窦周围细胞间质及肝血窦基底膜也有少量表达，但正常时电镜下则看不到形态上的基底膜。肝窦毛细血管化时Ⅳ型胶原大量沉积于血窦基底膜，使之转化成透射电镜下可见的形态结构。Hsing CH et al[19]报道Ⅳ型胶原在肝窦基底膜的沉积与肝硬化成正相关，即肝窦毛细血管化越明显，肝硬化越重。Takase S et al[20]在酒精性肝窦毛细血管化时也发现Ⅳ型胶原明显增多。故不论其原因如何，Ⅳ型胶原的过多沉积是肝窦毛细血管化的共同规律。
2）Laminin Matsumoto S[18]和Tanikawa[21] 报道正常时Laminin在肝窦基底膜没有表达，而在慢性肝炎碎屑样坏死灶和肝硬化纤维间隔附近的肝窦基底膜明显表达，肝硬化再生结节中的肝窦壁也表达增强。Hsing CH et al[19] 与Takase S et al[20]对Laminin的观察大致与Ⅳ型胶原相一致，肝窦毛细血管化时大量增多，因为Laminin是与Ⅳ型胶原和非胶原性糖蛋白及硫酸肝素等多种基质成分交联从而形成基底膜的。
二、肝窦毛细血管化的病理生理
多项示踪剂稀释试验（multiple indicator dilution test）等诸多研究[22-28]显示肝窦毛细血管化将会对肝细胞起到屏障作用，降低肝细胞对物质和氧的摄取，从而造成物质代谢和内环境紊乱，可分别从前向血流和后向血流机制参与造成并加重门静脉高压症。肝硬化时肝内的血管分流较之肝窦毛细血管化发生较晚，对上述发病机制起到辅助作用。但Ekaport Bhunchet et al[29] 的猪血清肝纤维化模型中肝窦毛细血管化发生的同时不伴有门静脉高压症，主要是同时发生的小静脉化（venularization）提供了有效分流，但对物质代谢紊乱没有帮助。该模型病理机制比较特殊，需引起注意。
三、肝窦毛细血管化的逆转
肝窦毛细血管化如能逆转，必将对改善肝细胞功能和内环境紊乱有较大帮助，会从根本上有利于门静脉高压症的治疗。研究显示[30-31]动物模型中去除病因的肝窦毛细血管化随病理刺激停止、时间延长可自行逆转，但临床所见慢性肝病病人的肝纤维化和肝窦毛细血管化如果不加积极而恰当的治疗，不会全部自行恢复。故寻找逆转肝窦毛细血管化的有效药物有一定临床意义。
参考文献
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2.Don C Rockey et al.Endothelin induced contractility of stellite cells from normal and cirrhoticrat liver:implications for repultant of portal pressure and resistance.Hepatology 1996;24(1):233-240
3.Anne couvelard,et al. Expression of cell-cell and cell-matrix adhesion proteins by sinusoidal endothelial cells in the normal and cirrhotic human liver. Am.J path.1993 ;143:738-752.
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楼主: liver411
