大三阳首次发病，干扰素无效，续问口服药问题

smile13

谢谢张医生的解答！续问：
1、以我目前的情况而言，是否属于干扰素效果不理想？另外，进口与国产胸腺肽疗效是否有差别？胸腺肽一般疗程为多久？本人计划10月底出国，胸腺肽至多坚持2个月，这种情况不知是否值得加用？

2、在干扰素治疗过程中，HBVDNA，HBsAg滴度，HBeAg滴度哪个更有预测疗效价值？是否会发生HBVDNA不转阴，而大三转小三？派罗欣说明书上称产生干扰素抗体并不影响疗效？

3、“肝功能逐渐恢复一般是人体清除病变肝细胞减缓的表现”是否预示着机体清除病毒的能力逐渐减弱？HBVDNA更不容易转阴？对于HBVDNA尚未转阴的患者肝功能逐渐恢复其实算不上是好事？

[ 本帖最后由 smile13 于 2008-8-26 17:51 编辑 ]

张医生

你的问题比较乱、比较复杂，而张医生属于菜鸟医生，因此只能按照《指南》来回答你：

1、根据《指南》：预测干扰素疗效首先看早期病毒学应答，就是通常说的“铜牌”，即指血清HBV-DNA检测不到（阴性）或低于检测下限，或比治疗前下降≥2个数量级（10的2次方，也就是100倍）。然后看HBeAg是否转阴、HBeAb是否转阳，就是通常说的“银牌”。最后看HBsAg是否转阴、HBsAb是否转阳，就是通常说的“金牌”。

2、HBV-DNA不降低，大三阳不太可能转小三阳，除非发生前C区和基本核心启动子变异，或者原有HBeAg阴性变异株经过物竞天择适者生存由“少数民族”变成了优势株。况且，你目前并非小三阳。

3、派罗欣说明书上称产生干扰素抗体并不影响疗效，但张医生也没说疗效不好必然是干扰素产生了抗体，张医生的原话是：“干扰素疗效不理想或耐药，可能的机制是人体免疫耐受，或产生了针对干扰素的抗体。”干扰素疗效不理想或耐药的可能机制很多很复杂，到底是什么？《指南》上没说，张医生也没研究过，因为张医生不是研究干扰素的科学家，只是一个菜鸟医生。

4、根据《指南》：免疫调节治疗是慢性乙肝治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙肝特异性免疫治疗方法。胸腺肽可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷（酸）类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽，每周2次，皮下注射，疗程6个月。

5、《指南》上没写进口与国产胸腺肽疗效是否有差别，张医生也没研究过进口与国产胸腺肽疗效是否有差别，因为张医生基本上不用胸腺肽。

6、肝功能逐渐恢复也预示着机体清除病毒的能力逐渐减弱？HBV-DNA更不容易转阴？这很难说，就好比房价逐渐下调，并不预示着人民群众的购房能力是会逐渐增强还是减弱。肝功能逐渐恢复一般是人体清除病变肝细胞减缓的表现，有可能是人体清除病变肝细胞的能力减弱了，也有可能是病变肝细胞越来越少了，也有可能是受到了保肝降酶药物的影响，也有可能是其他原因。

smile13

谢谢张医生的解答！虽然本人在正规三级甲等医院就诊，医嘱中仍然多了大量不必要的保肝降酶药，尽管注射干扰素三个月后自己停服，也不知是否会就此影响了抗病毒的疗效。相比之下，张医生的解答更可信的多。续问：“张医生基本不用胸腺肽”——如果我是张医生的病人，您目前会对我的治疗提出何种建议？

[ 本帖最后由 smile13 于 2008-8-27 08:04 编辑 ]

张医生

既然注射干扰素的前三个月，用了大量不必要的保肝降酶药，那么就停用保肝降酶药，再“干干净净”地注射干扰素三个月，然后复查肝功能、两对半、HBV-DNA。

smile13

派罗欣治疗前

大三阳   HBsAg + 3822（<1）HbeAg + 168 （>1）HbeAb - 1.17（<1）HBVDNA 1*10^7；

派罗欣180ug12周后

ALT 244（0-75） AST 150 （0-75）TB 9.9 （3-24）Alb 44  

一、三、四、五阳 HBsAg + 3270（<1）HbeAg + 44 （>1）HbeAb + 0.58 （<1）HBVDNA 3*10^6

派罗欣180ug16周后

ALT 219（0-75） AST 127 （0-75）TB 8.1（3-24）Alb 43  

一、三、四、五阳 HBsAg + 3880（<1）HbeAg + 17 （>1）HbeAb + 0.37 （<1）HBVDNA 4*10^5

派罗欣180ug 20周后

ALT 135（0-75） AST 82 （0-75）TB 9.7（3-24）Alb 45

一、三、四、五阳 HBsAg + 4072（<1）HbeAg + 11 （>1）HbeAb + 0.37 （<1）HBVDNA 5*10^5

派罗欣180ug 24周后

ALT 126（0-75） AST 81 （0-75）TB 7.9（3-24）Alb 44  

一、三、四、五阳 HBsAg + 3662（<1）HbeAg + 16 （>1）HbeAb + 0.5 （<1）HBVDNA 3*10^5

请教张医生：
1、24周后，DNA未转阴，e抗原滴度较20周时上升，目前治疗方案需调整吗？
2、医生建议加用日达仙，基于本人一月后需出国，仅加用一月是否有作用？
3、医生说日达仙在美国是上市的治乙肝药物？本人十分疑惑。

张医生

日达仙（胸腺肽）由位于美国加利福尼亚的赛生制药公司（SciClone Pharmaceuticals, Inc.）生产，目前被中国正式批准上市用于治疗乙肝、在欧洲进行恶性黑色素瘤Ⅱ期和丙肝Ⅲ期的上市前临床研究、在美国进行病毒感染性疾病Ⅲ期的上市前临床研究、在美国和加拿大进行胰腺癌Ⅰ期的上市前临床研究、在中国进行肝癌Ⅲ期的上市前临床研究。在美国，日达仙（Zadaxin）目前仅以孤儿药（orphan drug）的方式被FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤和肝细胞癌。美国规定：美国境内治疗患者数少于20万的药品，或者所得药费不足以收回研发成本，就有机会申请孤儿药（orphan drug）。

从理论上而言，干扰素（特别是长效干扰素）的免疫调节作用远远强于胸腺肽，胸腺肽一般仅用于不能或不愿意接受干扰素等抗病毒药物治疗的患者，目前国内外也没有严格的、多中心、大样本（病例数上千）、随机化双盲对照临床研究数据证明胸腺肽联合干扰素治疗乙肝确实优于单用干扰素，故未被国内外专家或指南推荐，有些专家甚至认为胸腺肽效力可疑、基本没用。

2008年新版亚太肝病学会《乙肝指南》中也提到“胸腺肽也可应用于抗乙肝病毒”，但当时我国参会专家提出单用胸腺肽是无效的，这项建议所用循证医学依据级别不高，不宜推荐加入2008版《指南》

但是，国内个别医院的单中心、小样本（病例数上百）对照研究数据结果显示胸腺肽联合干扰素的远期疗效优于单用干扰素，认为胸腺肽与干扰素的免疫调节作用有一定互补，胸腺肽可以放大干扰素的作用。此外，胸腺肽与干扰素在治疗慢性乙肝时具有延迟效应，即治疗结束时效应率很低，超出对照组不多，但随访观察中完全效应的病例逐渐增加。

因此，对于经济条件较好的患者，如果单用干扰素治疗效果不理想，可以考虑加用胸腺肽，每周两次，皮下注射，疗程六个月，没有“仅加用一月”这种用法。

smile13

谢谢张医生的答复。
续问：
1、您认为就我目前治疗情况而言，治疗方案需调整吗？是否认为派罗欣医治无效？
2、美国日达仙没有作为治疗乙肝药物上市，本人一月后去美国不就无法继续使用了吗？

张医生

1、对于经济条件较好的患者，如果单用干扰素治疗效果不理想，可以考虑加用胸腺肽，每周两次，皮下注射，疗程六个月。西医对于乙肝疗效的评价没有“无效”这种说法，只能说是治疗24周“无应答”。

2、在美国，日达仙（Zadaxin）目前仅以孤儿药（orphan drug）的方式被FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤和肝细胞癌。没有作为治疗乙肝药物上市，并不等于买不到或无法继续使用。

3、胸腺肽属于免疫调节剂，应该来说中国或者说亚洲的医生对胸腺肽等免疫调节更加重视，在国内相对来说用的稍微滥了一点，就是滥用了。欧美国家对胸腺素的抗病毒作用是持否定态度，只有一部分医生和专家认为抗病毒的药和免疫调节的药联合起来，会一定提高抗病毒治疗的疗效，特别是亚洲一部分专家是有这样的观点，但是也不是特别一致。我们知道在前一段时间，在修订亚太地区乙肝防治指南的时候，对这个观点存在着非常激烈的争论，比方说有一个台湾的专家就非常主张把胸腺肽等免疫调节剂写到亚太的乙肝防治指南中，但是印度的一位专家也坚决反对这种做法。所以说，关于免疫调节剂胸腺肽的应用，欧美国家是持反对态度，亚洲专家存在非常激烈的争论，在中国来说相对用的稍微多了一些。

smile13

治疗24周“无应答”，需要继续治疗到48周，还是停药观察或者改用口服药物？

张医生

1、在一项大型、国际研究中，HBeAg阳性慢性乙肝患者接受派罗欣治疗时，治疗前以及治疗中HBeAg定量水平对持续病毒学应答的影响。研究表明，测定治疗前和治疗中的HBeAg水平可能有利于鉴别哪些患者可能或不可能对派罗欣治疗有应答。

271例HBeAg阳性患者接受每周1次180μg派罗欣治疗，共48周。对治疗前和治疗时的HBeAg水平进行测定。主要研究终点是治疗后24周（第72周）HBeAg血清转换。

对接受派罗欣治疗的266例患者进行的多变量分析显示，治疗前HBeAg水平是第72周时HBeAg血清转换的显著独立预测因素。HBeAg水平低（<30.7IU/ml）的患者第72周时HBeAg血清转换率最高（54%，35/65例）。治疗中间第12周和第24周时的定量HBeAg水平对派罗欣治疗应答具有预测意义。治疗第12周或第24周时HBeAg水平≤10IU/ml的患者，超过半数（分别为53%和52%）在第72周时发生HBeAg血清转换。第12周和第24周时的HBeAg水平>100IU/ml是第72周时对派罗欣无应答的良好指标，第12周和24周时阴性预测值（NPV）分别为86%和96%。

这意味着接受派罗欣治疗第24周时HBeAg水平>100IU/ml的患者，第72周时会发生HBeAg血清转换的比例不到5%。第12周时定量HBeAg和HBV-DNA的阴性预测值相似（第12周时HBeAg>100IU/ml和HBV-DNA>10的9次方的阴性预测值均为86%）；第24周时HBeAg>100IU/ml的阴性预测值为96%，HBV-DNA>10的9次方的阴性预测值为86%。

2、中国香港玛丽皇后医院对两项大型、随机研究中接受派罗欣单药治疗的患者进行了分析，以确定肝脏组(敏感词)织学改善与停药后持续应答之间的关系以及能预测组(敏感词)织学改善的治疗前因素。研究表明，治疗前ALT水平高和治疗前HBeAg水平低与派罗欣治疗获得组(敏感词)织学应答显著相关。治疗24周时发生HBeAg血清转换的患者组(敏感词)织学应答率最高。对于经派罗欣治疗的HBeAg阳性以及阴性患者，持续应答与肝脏组(敏感词)织学之间具有显著相关性。

207例HBeAg阳性以及143例HBeAg阴性患者接受每周1次180μg派罗欣治疗，共48周。停止治疗后24周（72周）进行评价，组(敏感词)织学应答定义为，与治疗前相比，修定的HAI积分至少降低2分。

接受配对活检的患者中，第72周时HBeAg阳性和阴性组的组(敏感词)织学应答率分别为49%（102/207例）和59%（84/143例）。ALT治疗前水平较高是HBeAg阳性和阴性患者获得组(敏感词)织学应答的显著预测因素。对于HBeAg阳性患者，治疗前HBeAg水平较低也是获得组(敏感词)织应答的预测因素。无论HBeAg阳性还是阴性，治疗前HBV-DNA均不是组(敏感词)织学应答的显著预测因素。

在HBeAg阳性患者中，第72周时产生HBeAg血清转换的患者，73%（55/75例）获得组(敏感词)织学应答，而没有产生HBeAg血清转换的患者有36%（47/132例）获得组(敏感词)织学应答。在治疗第24周时，产生HBeAg血清转换患者的组(敏感词)织学应答率最高（30/35例，86%）。在HBeAg阴性患者中，出现联合应答（ALT正常＋HBV-DNA<20000拷贝/ml）的患者，78%（39/50例）获得组(敏感词)织学应答，而没有产生联合应答的患者，也有49%（46/93例）获得组(敏感词)织学应答。

3、根据以上两项研究分析，对于治疗24周HBV-DNA无应答者：如果治疗前ALT水平高、HBeAg水平<30.7IU/ml，治疗第12周或第24周时HBeAg水平≤10IU/ml，那么可以考虑继续治疗到48周；如果治疗前ALT水平低，治疗第12周或第24周时HBeAg水平HBeAg>100IU/ml、HBV-DNA>10的9次方，那么可以考虑继续改用其他治疗方案。