氨基糖苷类新抗生素的筛选思路与依替米星的开发 赵敏 范瑾 摘 要 氨基糖苷类抗生素因其独特的药理特点目前在临床上仍然是治疗革兰氏阴性菌感染不可缺少的药物；但由于在长期使用中出现的耳、肾毒性和耐药现象的增加，故有必要继续研制出耳、肾毒性低，且对耐药菌有较好作用的氨基糖苷类新抗生素。本文论述了采用遗传学途径原理有目的地筛选阻断型突变株，将新抗生素筛选的思路和鉴别手段与抗生素的菌种选育相结合，以此思路和方法筛选获得了多个新抗生素产生菌，如小诺霉素、西索米星。特别是采用这一新方法成功地筛选得到产生庆大霉素C1a单组份的阻断株，然后以该单组份抗生素为母核通过模仿(me-too)方法对该母核进行化学修饰最终成功地开发拥有独立自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的国家级一类新药——硫酸依替米星。该新思路和方法在目前仍不失为研究和开发新药的一条捷径。
关键词 遗传学途径；新抗生素筛选；依替米星 Idea of screening new aminoglycosides antibiotics and developing of etimicin Zhao Min，Fan Jin
(Jiangsu Institute of Microbiology，Wuxi 214063) 氨基糖苷类抗生素具有水溶性好，性质稳定，抗菌谱广，抗菌杀菌能力强，吸收排泄良好，与β-内酰胺类联合有协同作用等特点，自问世以来一直是临床上重要的抗感染药物，尤其是作为治疗革兰氏阴性菌感染和结核病不可缺少的药物。由于此类抗生素存在不同程度的耳、肾毒副作用，以及长期使用所出现的耐药情况，使人们不断致力于研制一些对钝化酶稳定，对产酶菌、耐药菌具良好抗菌作用，且耳、肾毒性较低的氨基糖苷类新品种。
氨基糖苷类抗生素的早期筛选系立足于从土壤微生物代谢物中寻找，以后又以它们为母核进行化学结构改造、生物转化及突变生物合成以得到新化合物。
自1944年由美国瓦克斯曼发现第一个氨基糖苷类抗生素—链霉素以来，氨基糖苷类抗生素的发展已经历了半个多世纪。我国自建国以来，在氨基糖苷类抗生素领域的研究中也取得了令人瞩目的成绩。一些国际上常用的品种，如：庆大霉素(gentamicin，GM)，阿米卡星(amikacin，AMK)，妥布霉素(tobramycin，TOB)，小诺霉素(micronomicin，MCR)，奈替米星(netilmicin，NTL)等我国均能生产，但应该指出这些品种均是仿制产品，这主要是由于创新药物研究的难度大以及我国的新药研制资金投入太少所致。自20世纪80年代起，随着我国经济上的改革开放，人们越来越意识到药品研制的知识产权问题的重要性。中国经济的国际化进程加快，已有越来越多国外学者和厂商进军中国的医药市场，并在中国申请新药的行政保护或专利。然而长期跟着别人的步伐走，已使我国的新药创新水平远远落后于国外，作为药物研究者更感到责任的重大。为了高效、有目的的筛选和研究具有自主知识产权的新药，我们深感在学习前人的有益经验和思路时，还应当结合自己的优势和特长，走自我发展的新路。为了支持和促进创新药物的研究，我国于 1987年设立了新药研究基金，在1987年～1997年十年间，该基金共资助了382项新药研究项目，其中四项获得了国家一类新药证书，而半合成氨基糖苷类新抗生素—依替米星(etimicin；ETM，又名抗生素89-07)是唯一获一类新药证书的抗感染药物。作为依替米星的发明者，回顾十年来的研究历程，感到很值得回味，愿以自己的体会和思想与同行们切磋交流。 | 
楼主: 横眉冷对
发表于 2007-2-14 06:56
