从深入总结目前关于造成乙肝肝脏纤维化和硬化的流行病数据和来源看, 人们发现肝脏纤维化是一个临床上沉默的"创伤恢复"过程, 它是起始于对肝脏组织不断的被骚扰和进攻的答应. 国际上大部分是因为病毒性肝炎B或C, 或和代谢有关的其它疾病比如NAFLD/NASH...疾病等.
也就是, 肝脏纤维化是指在肝脏中积累坚硬纤维化瘢痕组织. 聚合瘢痕组织是机体对受伤的正常反应, 但是纤维化这种恢复过程是变相了的恢复. 当肝脏细胞(运作的肝脏细胞)由于病毒感染受伤后, 酒精伤害, 毒性, 外伤或其它原因, 免疫系统激活, 修补过程开始. 受伤或死亡(坏死性)的肝细胞激发肿胀发炎免疫细胞释放细胞素, 生长因子,和其它化学物质. 这些化学信息物质直接支持肝脏中的星状细胞激活和制造胶原蛋白, 纤维结合蛋白, 糖蛋白, 蛋白多糖和其它物质. 这些物质沉淀在肝脏中, 造成细胞外基质(非运作性结缔组织. 同时, 分解和降级胶原蛋白不灵光. 要知道, 在每个健康人的健康肝脏中, 这个纤维化过程一样有, 只不过健康人中纤维增生和基质组织的纤维分解是平衡的. 纤维化只有在瘢痕组织堆积比分解快的时候才会出现. (分解赶不上破坏, 也就赶不上纤维合成)
更简要说就是: 肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是纤维增生和纤维分解不平衡的结果. 纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应, 各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症, 坏死可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化, 从许多慢性肝病, 特别是慢性病毒性肝炎的临床及病理演变来看, 肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程,二者难以截然分开.
所以, 纤维/硬化的形成过程首先是肝脏细胞受到损害, 其次才是肝细胞释放信号, 聚集化学物质, 激发另外的物质...造成纤维形成, 沉淀, 无论是什么种肝脏疾病一定是致病的潜在根源, 而在乙肝病毒肝炎中HBV是祸源. 无论是否HBV DNA高低, 只要存在就会有这个. 而且HBV DNA仅仅是血液中检查的瞬间指标. 检查前后, 肝脏内等指标更重要. 所以抗病毒或纤维化不能单纯只看DNA, 要看损害的发展和程度. 而从控制潜在病原, 组织细胞进一步损害是关键. 不然单纯治疗胶原蛋白, 比如, 还是不能控制病情发展.
当然, 许多研究工作设想半途中用药, 在胶原合成与降解各环节上采取治疗措施, 也就是所谓的软肝, 抗纤维. 但是很多药物并没有设立很好的机制, 投入临床试药, 对照等. 特别是, 别人应该用同样方法, 药物需要得到一样的试验结果. 结果是对广大人们说的. 所以, 思路有, 仍然有很多路要走. 下面是一些人们试验过的药物, 都是想从病毒损害之后过程治疗寻找捷径:
一、抑制胶原合成
1.干扰素 γ-干扰素能抑制贮脂细胞的激活、增殖、降低α-Actin,Ⅰ、Ⅳ型胶原及纤维连结蛋白的mRNA稳态水平,国外有临床报道小剂量应用副作用轻微,治疗肝纤维化可能有效。α-干扰素有抗病毒作用,且能使慢性丙肝患者组织中Ⅰ型胶原mRNA及TGF-βmRNA降低,肝纤维化减轻,但在另一方面,γ-干扰素又能启动巨噬细胞生成IL-1、TNF-α,后两者能刺激贮脂细胞的DNA合成与增殖。它可能不利于肝纤维化。这两方面作用的净效应如何,尚需进一步观察。
2.肾上腺皮质激素 实验上见到,它在细胞培养及整体动物中抑制Ⅰ型胶原mRNA的表达,使肝细胞及成纤维细胞内Ⅰ型胶原mRNA水平降低,从而抑制胶原的合成。但因长期应用全身副作用较多,很少用于抗肝纤维化治疗。治疗自身免疫性慢性肝炎,虽可致临床缓解,但并不能阻止纤维化的形成。
3.前列腺素类似物 前列腺素有广泛的生物活性。已知在胆碱缺乏性大鼠,16,16-Dimethy1 Prostanglandin E2(DEMG)能减少纤维化及脂肪沉积,机制可能是抑制肝内Ⅰ型胶原mRNA的表达。又有工作说明它可增加细胞内cAMPR从而增加细胞内降解。同时能增加肝血流、改变膜流动性,改变血中胰岛素及胰高血糖素的水平。抑制巨噬细胞释放炎性因子。但目前尚未用于人的肝纤维化。
4.类视黄醇类物质(Retinoids) 此类药物反式维甲酸(Trans-retinoic Acid)和顺序式维甲酸(B-cis-retinoic Acid),减少Ⅰ型胶原及其mRNA的合成,减少单核细胞分泌胶原酶,但因它又是Ito细胞内含物,故有增加Ⅰ型或Ⅲ型胶原的可能,不见得宜于治疗肝纤维化。
5.前胶原肽 已知前胶原两端肽(非球形伸展部)可由特殊的肽酶所切断,切下来的肽,如氨基础肽(即PⅢP)可反馈地抑制前胶原合成。在正式应用之前,尚需进行详尽的分子生物学研究,目前无有关用它治疗的报道。
二、作用于前胶原mRNA转译后的环节
1.秋水仙碱(Colchicine) 此药曾在国内外试用于临床。实验研究提示:秋水仙碱是抗微管药物,抑制微管蛋白聚合,从而干扰细胞的胶原分泌。它还能刺激胶原酶的活性,增强降解,又能作用于巨噬细胞,抑制单核细胞因子,抑制生长因子的释放,减少白细胞介素Ⅰ的分泌。Kershenobich和Rojkind等对秋水仙碱治疗肝硬化做了多年的观察。他们采取了随机、双盲、安慰剂对照的方法。在14年中随访观察了100例肝硬化患者(54例为酒精性,41例为肝炎性,14例为其他原因所致)。观察结果表明,中位存活时间治疗组为11年,安慰剂组为3.5年(P=0.0006)。10年累积生存率分别为56%和20%(P=0.0006)。治疗组30例,曾作连续肝活检,其中9例有组织学的好转,而安慰剂组14例做了连续肝活检,无1例好转(P=0.002),此一研究提示秋水仙碱对延长存活率有一定作用。但其他一些临床研究不能证实这一结果,如曾有人(1987,1988)用秋水仙碱治疗原发性胆汁性逐步形成硬化,见其未能阻止肝纤维化的进展。Wang Y.C.(1994)曾用双盲随机对照的方法治疗乙型肝炎肝硬化100例,与对照组相比较,无论肝组织学改变、血清纤维化指标、病情发展以及病死率等方面,秋水仙碱组均未见疗效。看来本品在抗纤维化治疗上希望不大。
2.脯氨酸-4-羟化酶抑制物 实验证明它能抑制脯氨酸的羟化,减少羟脯氨酸的形成,因而减少前胶原三股螺旋α肽链的稳定性。曾有两个吡啶化合营企业物,Pyridine 2,4-dicarboxylate(2,4-PDCA)和Pyridine2,5-dicarboxylate,于动物实验有抗肝纤维化的效果,但因副作用已中止临床试验。
3.金属离子络合剂 双吡啶(αα'-dipyridy1)能络合铁离子而抑制脯氨酸羟化酶的活性,使新合成的胶原α-肽链因羟化受抑不能形成三股螺旋而在细胞内被释放;最近又发现它能降低Ⅰ型胶原mRNA的稳定性从而使胶原合成减少。其抗纤维化作用尚待进一步研究证实。D-青化酶胺是铜离子络合剂,而铜离子是赖胺酰氧化酶的重要辅助因子,故本药能抑制该酶的活性,使新分泌出来的胶原不能相互交联;它对肝豆状核变性有较好的疗效,但对其他原因所致的人类及动物肝纤维化无明显疗效,且长期应用副作用较大。
4.脯氨酸类似物(Proline Analogs) 此类化合物有吖丁啶(Azetidine Carboxylicacid),顺-4-羟基脯氨酸等,它可取代脯氨酸而结合到前胶原中,形成非螺旋胶原。这种胶原易为蛋白酶水解,以致细胞外基质的形成减少。目前仅在大鼠体内作过实验见到减少胶原的效果。其毒性较大,也尚未试用于人。
5.前胶原向胶原转化的抑制物 其基本作用为阻止切断前胶原分子两端的肽,以致不能形成胶原分子,且使胶原稳定性受损,首先试用的是精氨酸及其类似物(Convanine),尚未用于动物实验及人体治疗。
6.山黧豆素(Lathyrogen) 其中含β-氨基丙腈及氨基乙腈,能抑制赖氨酰氧化酶的活性,阻止胶原纤维的架桥连结,对肝纤维化目前仅限于实验研究,尚未用于人的肝纤维化。
三、促进胶原降解的治疗 目前对促进胶原酶活性药物的研究仅处于起步阶段。但本类药物的临床意义重大,因为促进过度沉积之胶原的降解就有可能逆转已经形成的肝纤维化。Lieber C.S等报道不饱和卵磷脂(PUL)能减轻狒狒的酒精性肝硬化,进一步经体外细胞培养研究发现它对Ⅰ型前胶原mRNA的表达无影响,但能使贮脂细胞的胶原酶活性升高一倍。这提示促进降解活性可能是PUL治疗狒狒酒精性肝纤维化的作用机制。目前正在进行多中心的临床实验。
四、基因治疗 Wu CH等报道,用反义寡核苷酸(ASO)DNA,以乏涎粘蛋白多赖氨酸(AsORPL)为载体,导向作用于3-T-AsGR细胞,见到ASOE及ASOC能分别抑制Ⅰ型前胶原mRNA的73%及67%。这一工作为基因治疗抗肝纤维休开阔了前景。
从上述看来,尽管在胶原代谢各项环节均有治疗的实验性研究,但确立一个有效而副作用少的治疗药物尚须长期努力。
五、中医中药的治疗更是多得看不过来
比如, 有关的实验与临床研究有:强肝软坚汤(韩经寰,1979),葫芦素B、齐墩果酸(韩德五,1979、1981)、甘草甜素与甘草次酸(赵敏琦等,1983)、丹参等药(王桢苓等,1982)、虫草菌丝、丹参(马学惠等,1988)、桃仁及冬虫夏草(王玉润、刘平、刘成、1985,1991)、田三七(肖家诚,1988)、复方丹参合剂(王宝恩等,1990)、血腑逐瘀汤(宋家武,李绍白,1991)、复肝康冲剂(杨正云等,1990)、补肾益精、益气养阴、清热解毒诸方(范宗滂等,1991)、虫草菌丝(张立煌等,1992)、软肝冲剂(李延福,1992)等。近年研究表明:病理证实的轻度慢性肝炎中62.6%有肝纤维化,中度、重度慢性肝炎及肝硬化则100%有肝纤维化......, 不过很多都缺乏药理, 文献, 特别是试药对照, 所以并没有被国界看好; 若是想从这方面发展, 一定要走进步的路线, 利用分子生物医学来实现药物效益认同...
从另外一个方面看, 经过试药和多年临床的核苷药物, 比如, 拉米在抗病毒, 减低坏死炎症的同时, (参考世界华人消化杂志: http://www.wjgnet.com/1009-3079/13/367.asp ) 拉米一样有在控制后者发展这个机制过程中的作用, 它可以减低血清透明质酸水平等. (可参看: http://www.hbver.com/Article/ygfz/zlyg/200301/1437.html);
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