乙型肝炎病毒衣壳装配调节剂JNJ-56136379的抗病毒特性和作用

StephenW

Antimicrob Agents Chemother. 2020 Feb 24. pii: AAC.02439-19. doi: 10.1128/AAC.02439-19. [Epub ahead of print]
Antiviral Properties and Mechanism of Action Studies of the Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator JNJ-56136379.
Berke JM1, Dehertogh P2, Vergauwen K2, Mostmans W2, Vandyck K2, Raboisson P2, Pauwels F2.
Author information

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    Janssen Research and Development, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgium [email protected].
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    Janssen Research and Development, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgium.

Abstract

Capsid assembly is a critical step in the hepatitis B virus (HBV) life cycle, mediated by the core protein. Core is a potential target for new antiviral therapies, the capsid assembly modulators (CAMs). JNJ-56136379 (JNJ-6379) is a novel and potent CAM currently in phase II trials. We evaluated the mechanism of action (MOA) and antiviral properties of JNJ-6379 in vitro Size exclusion chromatography and electron microscopy studies demonstrated that JNJ-6379 induced formation of morphologically intact viral capsids devoid of genomic material ('primary' MOA). JNJ-6379 accelerated the rate and extent of HBV capsid assembly in vitro JNJ-6379 specifically and potently inhibited HBV replication; median 50% effective concentration (EC50) 54 nM (HepG2.117 cells). In HBV-infected primary human hepatocytes (PHHs), JNJ-6379, when added with the viral inoculum, dose-dependently reduced extracellular HBV DNA levels (median EC50 93 nM) and prevented covalently closed circular DNA (cccDNA) formation, leading to a dose-dependent reduction of intracellular HBV RNA levels (median EC50 876 nM) and reduced antigen levels ('secondary' MOA). Adding JNJ-6379 to PHHs 4/5 days post infection reduced extracellular HBV DNA and did not prevent cccDNA formation. Time-of-addition PHH studies revealed that JNJ-6379 most likely interfered with post-entry processes. Collectively, these data demonstrate that JNJ-6379 has a dual MOA on the early and late steps of the HBV life cycle, which is different to the MOA of nucleos(t)ide analogues. JNJ-6379 is in development for chronic hepatitis B treatment, and may translate into higher HBV functional cure rates.

Copyright © 2020 American Society for Microbiology.

PMID:
    32094138
DOI:
    10.1128/AAC.02439-19

StephenW

抗微生物剂Chemother。 2020年2月24日。pii：AAC.02439-19。 doi：10.1128 / AAC.02439-19。 [Epub提前发行]
乙型肝炎病毒衣壳装配调节剂JNJ-56136379的抗病毒特性和作用机理研究。
Berke JM1，Dehertogh P2，Vergauwen K2，Mostmans W2，Vandyck K2，Raboisson P2，Pauwels F2。
作者信息

1个
    Janssen Research and Development，Turnhoutseweg 30，比利时比尔塞2340，jberke @ its.jnj.com。
2
    Janssen Research and Development，Turnhoutseweg 30，比利时比尔塞2340。

抽象

衣壳装配是由核心蛋白介导的乙型肝炎病毒（HBV）生命周期中的关键步骤。核心是新型抗病毒疗法（衣壳装配调节剂（CAM））的潜在目标。 JNJ-56136379（JNJ-6379）是目前正在进行II期试验的新型有效CAM。我们在体外评估了JNJ-6379的作用机理（MOA）和抗病毒特性大小排阻色谱法和电子显微镜研究表明，JNJ-6379诱导了缺乏基因组物质的形态完整的病毒衣壳的形成（“主要” MOA）。 JNJ-6379特异性地提高了体外HBV衣壳装配的速度和程度，并有效抑制了HBV复制。中位数有效浓度50％（EC50）54 nM（HepG2.117细胞）。在HBV感染的原代人肝细胞（PHH）中，JNJ-6379与病毒接种物一起剂量依赖性地降低了细胞外HBV DNA水平（中值EC50 93 nM）并阻止了共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成，从而导致剂量依赖性降低细胞内HBV RNA水平（中位数EC50 876 nM）和降低抗原水平（“次级” MOA）。在感染后4/5天向PHH中添加JNJ-6379可以减少细胞外HBV DNA，并且不能阻止cccDNA的形成。添加时间PHH研究表明，JNJ-6379最有可能干扰进入后过程。总体而言，这些数据表明，JNJ-6379在HBV生命周期的早期和晚期具有双重MOA，这与核苷酸（t）ide类似物的MOA不同。 JNJ-6379正在开发用于慢性乙型肝炎的治疗，可能会转化为更高的HBV功能治愈率。

版权所有©2020美国微生物学会。

PMID：
    32094138
DOI：
    10.1128 / AAC.02439-19

乙肝人1949

这个RNa和DNa有何区别，继而，这药能降RNa有啥用，最好通俗一点

StephenW

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"能降RNa有啥用" - 没有RNA，没有新病毒体(核心+ DNA). HBV RNA水平降低表明cccDNA水平降低.

乙肝人1949

cccdna (藏在肝中)→                rna   (血液中)→                 dna(血液中)→cccdna

乙肝人1949

你减少rna是啥机理，在血液中直接破坏rna吗

乙肝人1949

要是直接破坏rna，那想影响CCcDNa，属于间接影响哦，可能是最后DNa数减少

StephenW

回复 乙肝人1949 的帖子

你的图是错的.

cccdna (藏在肝中)→    rna   (细胞质中)→ 病毒蛋白(细胞质中)
                            → pgrna   (细胞质中)→hbvdna (核衣壳内部) → 新病毒体(血液中).

newchinabok

http://wap.ulabmed.com/content-134-5295-1.html

乙肝人1949

跟你探讨一下，如果是一个循环，是不是切断中间一个元件，是不是就可以把循环无法持续，如果这样，核苷降血液DN氏是不是一个方法