2001年拉米夫定临床应用专家共识(hbvhbv.com转)

可可

2001年拉米夫定临床应用专家共识 http://www.hbvhbv.net 将文章加入您的收藏夹 将本页发给您的朋友 将本页输出到打印机 作者 主题: 2001年拉米夫定临床应用专家共识 回复贴子 九香虫 发表于 2002-03-09.17:39:28　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 很久没有来了，这篇是最新的有关贺普丁的使用指导，基本上是总结了我国5年的治疗情况，是我扫描后花一定时间修改好的，放我网站一份，放这一份，其它地方应该还没有吧，3月15号左右还有一个这方面的学术会，有详细资料会即时给大家通报，看了后感觉最大的是ALT正常的乙肝患者应用效果不好，是这种情况的就暂时不要用了，浪费钱，有不明白的可以问 2001年拉米夫定临床应用专家共识 03-07-2002 22:05:30 阅读 4 次 文章搜索 1．背景 实践证明，拉米夫定的问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程《2000年拉米夫定临床应用指导意见》对帮助临床医生正确应用拉米夫定起了重要作用。随着时间的增加、临床应用病例数的增多，积累的经验也越来越丰富。在综合国内外文献基础上，结合我国的临床实践经验，拉米夫定临床应用专家小组定期召开会议．进行广泛和深入的讨论并达成《2001年拉米夫定临床应用专家共识》，作为对《2000年指导意见》的补充，供我国临床医生参考。 2．拉米夫定的适应症及使用方法 有乙型肝炎病毒活动性复制的慢性乙型肝炎病人，年龄大于12岁，如体重为35kg或以上者，每次0．1g， 口服，每日1次。 3．疗效评价 3．1疗效评价指标细分为以下几部分 3．1．1 生化学指标： ALT．如伴有总胆红素等生化指标异常者可进行相应指标的评价。 3．3．2 病毒学核酸测定（HBVDNA）；HBV DNA，根据各医院实际情况选择合适的检测方法(治疗前后最好在同一试验室检测。以期达到较好的可比性)： 1)PCR酶免疫定量 2)PCR荧光定量(实时定量PCR)法 3)核酸杂交定量法或定性法 4)b DNA(支链DNA)法 3．1．3 血清学乙屏抗原。抗体指标： HBsAg、抗—HBs、HBeAg、 抗—HBe、抗-HBc。 病理学指标： 提倡有条件的医院可按传染病与寄生虫病分会和肝病分会修订的“2000年病毒性肝炎防治方案“制定的标准并参照Knodell的HAI指数对治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期进行评价。 3。2 疗效评价标准 疗程结束时评价以下指标： 3．2．1 生化学应答 完全应答：ALT复常 无应答：未达上述标准 (以上评价标准应排除降酶药的作用和其他引起ALT升高的原因) 3．2．2 病毒学应答 完全应答：按HBV DNA各检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为HBV DNA<10的5次方拷贝／ml为完全应答 部分应答：未达完全应答标准但定量下降大于2个对数级 无应答：未达上述标准 3．2．3 血清免疫学应苔 完全应答：HBeAg／抗一HBe血清转换(应排除前C区变异的患者) 部分应答：HBeAg阴转但末出现抗—HBe 无应答：未达上述标准 3．3 综合疗效评价 3．3．1 完全应苔 疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答者为完全应答。 3．3 ．2 部分应答 指标介于完全应答和无应答之间者为部分应答。 3．3．3 无应答 疗程结束时．生化学、病毒学和血清免疫学应答指标均为无应答者为无应答。 HBeAg阴性{伴活跃HBV DNA复制}的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学疗效评价．但应进行生化学、病毒学指标的疗效评价。 4．疗程 疗程至少1年 4．1 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年后综合疗效达到完全应答 者建议继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg和抗-HBe；仍完全应答可停药观察。 4．2 治疗前HBeAg阳性者治疗1年后达到部分应答者，建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药6个月，期间每3个月?次复查ALT、HBV DNA、HBeAg和抗—HBe；仍持续完全应答可停药观察。 4。3 治疗前HBeAg阳性者治疗1年时仍无应答时可停药观察，或改用其他有效的抗病毒治疗。 4。4 治疗前HBeAg阴性(伴活跃HBV DNA复制)的慢性乙型肝炎患 者，有治疗应答者疗程至少2年；对于完成?年治疗仍无应答者可改加用其他有效治疗方案。 5。治疗过程中和疗程结束后的随访 5．1 疗程中的随访 拉米夫定治疗中应定期进行随访，观察项目主要包括： 1)肝功能：ALT、AST、胆红素、白蛋白，开始每月1次，随改善情况而延长 2)血清病毒学标志：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA，每3月1次 3)根据病情需要检查血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标 4)肝组织学：有条件单位治疗前和治疗后各1次 5)观察临床表现和不良反应 5．2 治疗结束后随访 无论有否治疗应答，患者在结束治疗后均应随访 停药后，继续随访6—12个月，停药后一个月及以后每隔3-6个月复查ALT、AST。HBeAg，抗一HBe、HBV DNA以及临床表现、不良反应等。 6．影响疗效因素 治疗前ALT水平是影响拉米夫定疗效的一个重要因素。一般认为，治疗前ALT升高的患者疗效显著。对于治疗前ALT水平正常者如肝活检证实有确定的肝组织学变性、坏死和炎症反应或病程中曾有过反复ALT升高者， 以及有乙肝肝硬化、肝癌家族史者，建议予以治疗，使用拉米夫定可能有效，应作进一步研究。 7．治疗过程中及停药后ALT升高的处理 7．1 治疗过程中ALT升高的处理： 原则上应分析ALT升高的各种具体原因，动态观察ALT变化的同时，继续使用拉米夫定，并给予适当对症治疗。 如ALT复常后再次出现上升，应认真查找原因：如有无合并其他病毒感染包括嗜肝性病毒和非嗜肝性病毒(柯萨奇病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)、有无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有无同时使用其他导致肝脏损害的药物、患者是否按规定定时服药、有无非正规用药、是否是疾病本身的波动或正在HBeAg血清转换期等，并作相应处理。排除上述原因，疗程6个月以上出现ALT升高者，应注意是否出现YMDD变异株，有条件的医院可进行HBV DNA定量检测和YMDD变异株检测。 如ALT复升，可按以下方法处理： 7．1．1 ALT<5XULN，HBV DNA低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，并密切观察病情，加强保肝治疗。 7．1．2 治疗超过6个月，ALT＜5XULN，但HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑拉米夫定对病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。 7．1． 3 ALT>5XULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，出现肝脏失代偿迹象者，不宜轻易停药，应进行对症保肝治疗。 *肝脏失代偿迹象包括： 血清总胆红素>5mg／dL(85。5mmol／L)；血清白蛋白<35g／L；凝血酶原活动度<60％(或较正常对照延长4秒)；出现明显失代偿的临床表现：明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、 自发性腹膜炎、黄疸{进行性加深}、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。 7．2 停药后的ALT升高 临床研究表明对于代偿期慢性乙型肝炎病人未达血清转换时停药，和安慰剂组相比：除ALT在拉米夫定组有所增加外，其余生化指标变化均无显著差异，表明停药后ALT升高伴出现胆红素增加和／或肝功能失代偿的比例在治疗组和安慰剂组无显著差异。 无论是否发生血清转换，停止治疗后都要进行6—12个月的随访。 随访期间部分患者可能出现ALT复升，大多数经一般治疗可自行恢复；少数HBV DNA明显增高者可开始新一轮拉米夫定治疗或采用其他有效的抗病毒和对症支持治疗。 8。拉米夫定治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理 文献报道，未经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可检测到YMDD变异株。这种自然存在的YMDD变异株的流行病学、与野生株的比例关系、致病性等均有待于进一步阐明。拉米夫定治疗6—9个月以上少部分患者可能出现YMDD变异株，并随治疗时间延长发生率逐渐增高，治疗1年时约15％。一般认为，YMDD变异株复制活力的程度较野生株低，停用拉米夫定后野生株会很快恢复为优势株，一般情况下病人未达到血清转换停用拉米夫定3·4个月后YMDD变异株逐渐下降，野生株病毒复制恢复。一般来说，YMDD变异株致病性不强，AL下轻度升高，临床表现较轻微，继续治疗大部分病人仍可获益。YMDD变异株导致的肝炎加重偶有报道，应引起临床的重视，加强对其临床表现及治疗的研究。 处理方法参见7．1 某些抗病毒药物可能抑制YMDD变异株复制但需要进一步研究证实。对于使用拉米夫定后出现YMDD变异，伴有ALT升高的患者可在以上处理方法的基础上，加用或改用其他抗病毒药物治疗。 9。联合用药 拉米夫定对HBV -DNA复制有明显抑制作用，延长疗程可提高血清转换率，联合用药可能是今后治疗慢性乙型肝炎的一个方向：国外正在进行拉米夫定联合其他抗病毒药物治疗的研究如长效干扰素，阿德福韦， 恩替卡韦等，但尚无定论。在这方面需有组织地进行设计严密、联合不同药物的临床研究以作出确切的评价 [ 此消息由 九香虫 在 2002-03-09.17:42:01 编辑过 ] [ 此消息由 九香虫 在 2002-03-09.17:43:35 编辑过 ] [ 此消息由 九香虫 在 2002-05-02.09:50:41 编辑过 ] -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 九香虫 发表于 2002-03-09.17:51:38　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 我已经尽量查对多次，基本上应该没有什么错误吧，希望对大家有帮助 -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 龙漂飘 发表于 2002-03-09.18:19:48　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 看得出，专家对这儿有一种特殊的留恋和感情，鼓掌（哗。。。哗。。。） -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 红磨坊 发表于 2002-03-09.18:47:30　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 请问按照意见是不是：即使完全应答，拉米夫定的使用期限应不低于一年半。而不管血清转换发生在一年中的何时。 假如服药8个月后就发生血清转换该如何停药？是不是也要坚持使用一年半呢？ -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 九香虫 发表于 2002-03-09.19:43:07　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 个人认为出现血清转换发生后肝功稳定半年后可以停药，他们推荐的应该是个参考吧 -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 百事宁 发表于 2002-03-10.12:30:40　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 贺普丁至少服用一年是有科学依据的，生物统计的结果显示假设有一种全面杀灭HBV病毒的药物，要完全清除整合在肝细胞中的HBV至少需要一年以上，目前中国对于乙肝治愈的终点要求是血清学的转换那样的话就需要更长的时间，拉米夫定和干扰素对于CCCDNA是没作用的，所以在完全清除之前继续服用拉米夫定是有其必要性的。 -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 可可 发表于 2002-03-10.18:42:06　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 谢谢虫哥.!好贴. -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 dingdang 发表于 2002-05-02.20:37:47　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 血清转换是什么意思呢？以前以为肝功能正常的人采用抗病毒治疗应该比较有效果，可是看了这里的帖子以后发现不是这样，那么对于肝脏正常的大三阳该采取什么样积极的手段来达到清除病毒的目的呢？ 谢谢。 -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 river 发表于 2002-05-04.19:14:06　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 本文中血清转换是指e抗原转阴，e抗体转阳。 肝脏正常的大三阳该采取什么样积极的手段来达到清除病毒的目的呢？ 目前没有办法把病毒清楚干净。 -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 river 发表于 2002-06-06.21:58:11　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 对《2001年拉米夫定临床应用专家共识》的认识与思考 第二军医大学长海医院感染病科 万谟彬 　　《2001年拉米夫定临床应用专家共识》(《专家共识》)终于面世了,这是全国20多位传染病和肝病专家在GSK公司的协助下共同努力的结果,也是专家们在综合文献基础上对拉米夫定临床应用研究和经验的总结。作为制定《专家共识》的参与者之一,我想发表一些对《专家共识》的个人看法,仅供广大临床医生参考。 1. 对《专家共识》的认识 　　慢性乙型肝炎仍然是严重危害人类健康的疾病之一,至今尚未取得治疗上的根本突破,拉米夫定是当前治疗慢性乙型肝炎的重要药物之一,已经得到包括我国在内的许多国家批准。但拉米夫定临床治疗慢性乙型肝炎的历史毕竟不长,积累的经验有限,还需要更深入的临床研究和实践。自1999年我国批准拉米夫定临床应用以来,已先后2次发表过《拉米夫定临床应用指导意见》(《指导意见》),为帮助临床医生正确应用拉米夫定起了重要作用。通过几年的实践和研究的不断深入,广大临床医生已经获得了许多研究成果和经验,及时总结起来,达成《专家共识》,作为对《指导意见》的补充是非常必要的。 　　1.1 《专家共识》的功能 《专家共识》是大多数专家们对拉米夫定临床应用的共同认识,也是对文献和经验的总结,是一个临床应用指南,目的是帮助临床医生更好地发挥拉米夫定的治疗效果,减少副反应。换句话说,《专家共识》并不是在医药卫生行政管理部门授意下,代表官方制定的一个规范性的文件,因而不具备行政或法规效应。 　　1.2 《专家共识》的达成原则 对任何一件事物的认识都是逐步深入的,《专家共识》也不例外。《专家共识》的形成原则应当是将有充分理论和实践根据的、经大多数专家认同的意见载入《专家共识》,对还需要进一步研究的、尚未被大多数专家认同的,暂时不载入《专家共识》。曾经载入《专家共识》的意见,经实践检验需要修正的,应及时修正。也就是说,《专家共识》的意见,并不是一成不变,而是需要不断完善的;但未达成共识的意见,并不一定是专家反对,也有可能是有待于进一步研究的问题。比如,对失代偿肝病和12岁以下儿童慢性乙型肝炎使用拉米夫定治疗意见就是按这样的原则处理的。 　　1.3 《专家共识》需逐步完善 从《指导意见》到《专家共识》,本身就是认识深化的过程。现在的《专家共识》是对《指导意见》的补充和修正,《专家共识》还需要定期修正和补充,如果新旧版本之间有认识不同,应当以更新的意见为准。建议对《专家共识》每年修订1次,直至最终完善。 2.《专家共识》中的认识更新 　　在遵从《指导意见》的基础上,从注重实用性和可操作性出发,《专家共识》对拉米夫定的适用对象、疗程、随访、治疗过程中出现ALT升高的处理等问题,进行了较为明确的阐述。 　　2.1 适用对象 12岁以上的有病毒复制的慢性乙型肝炎患者是拉米夫定适用对象。这里包括了3个界定内容,应同时符合,即年龄要求在12岁以上;要有活动性病毒复制,即HBeAg阳性或阴性、HBV DNA阳性;是慢性乙型肝炎患者、而不是病毒携带者,即现在或曾经有过ALT升高、或经肝组织学检查证实有肝炎。《专家共识》中未对禁用和慎用对象未再作说明,应参考药品说明书。 　　2.2 疗程 至少1年。也就是说,不管哪组患者,疗程不应少于1年,但可长于1年。具体疗程应根据患者对拉米夫定的治疗应答来确定,《专家共识》对不同治疗应答作了界定。HBeAg阳性患者中,治疗1年时综合疗效完全应答者包括维持完全应答的6个月在内,疗程是1.5年;部分应答者应继续治疗到完全应答,延长治疗6个月,仍维持完全应答可结束治疗,疗程应长于1.5年;无应答者1年可结束拉米夫定治疗。HBeAg阴性患者中有治疗应答者疗程至少2年,治疗1年仍无应答,可结束治疗。 　　2.3 随访 对拉米夫定治疗患者无论是治疗中还是治疗结束后都应密切随访,便于病情变化后及时处理,《专家共识》对此作了较为明确的要求。治疗启动后,应每月1次,肝功能正常后可延长到每3个月1次;疗程结束后亦每月1次,6个月后如无明显变化,可延长到每3个月1次。对随访的内容也作了原则性的要求。 　　2.4 ALT升高的处理 《专家共识》中重点阐明了患者经过治疗ALT复常后再次升高的处理方法。其中特别指出了在治疗前有失代偿肝病基础的患者如果治疗后出现失代偿迹象,不宜轻易停药,主张在继续使用拉米夫定的同时加强对症和保肝治疗。这是一点重要的共识,在临床实践中已经有相当数量的代偿性肝硬化、甚至失代偿性肝病患者在接受拉米夫定治疗,其中有的患者因为发生YMDD变异或其他原因出现肝功能失代偿,停用拉米夫定后病情恶化;而有的患者在出现肝功能失代偿迹象时继续使用拉米夫定同时加强对症和护肝治疗病情稳定。 3. 进一步加强研究的领域 　　尽管全球已有拉米夫定治疗5年的临床试验研究,但仍有许多问题有待于澄清,为今后修改、补充《专家共识》奠定基础。 　　3.1对综合疗效部分应答患者的疗程 《专家共识》只作了原则性说明,即建议继续治疗到完全应答后维持6个月。但疗程究竟多长,仍不清楚;是持续治疗,还是间断治疗对患者更为有利也值得研究;是继续拉米夫定治疗,还是改变治疗方案也值得探讨。临床实践中已经观察到,拉米夫定治疗后发生HBeAg血清转换的时间常常在6个月左右,可能和治疗前病情活动、以及拉米夫定治疗后机体对病毒的继发性免疫反应有关。长期拉米夫定治疗后这种病情活动和免疫反应是否仍然发生,还需进一步观察。长期拉米夫定治疗的临床试验结果显示,HBeAg血清转换率随治疗时间延长逐渐升高,而YMDD变异发生率也是伴随治疗时间延长逐步升高,并且观察到YMDD变异后当病情复发时往往伴随HBeAg血清转换,似乎提示病情发作有利于新一轮的病毒清除。因此是否可以考虑,对综合疗效部分应答的无失代偿肝病基础的慢性乙型肝炎患者如果HBeAg消失、继续治疗6个月仍无血清转换,则中断拉米夫定治疗、密切观察,若出现HBV DNA定量持续上升或伴有ALT升高,再继续拉米夫定治疗。 　　3.2 对HBeAg阴性患者的基本疗程 《专家共识》对HBeAg阴性患者的疗程仅作了原则性说明,即有治疗应答者至少2年。已经观察到治疗1年有效的患者复发率较高,延长疗程可降低复发率。但目前还没有1个公认的可以中断治疗的指标,也没有1个经实践证明的最佳疗程。目前公认疗程少于2年是不适合的。临床医生可根据患者的具体情况适当延长疗程,或停用拉米夫定后密切随访。建议加强对疗程2-3年的患者结束治疗后的随访研究,以确定较为适合的疗程。 　　3.3对失代偿性肝病的治疗 慢性乙型肝炎可进展为失代偿性肝病,包括失代偿性肝硬化和慢性重型肝炎,其基本病因是由于乙型肝炎病毒复制,抗病毒治疗是重要的治疗方法。拉米夫定是抑制乙型肝炎病毒复制的重要药物,国内外均有拉米夫定治疗失代偿性肝病的文献报道。但是,由于积累的病例数不多、缺乏设计严格的随机双盲对照临床试验、抗病毒治疗仅仅是综合治疗的一部分,疗效评价有一定的局限性等种种因素,尚难以对拉米夫定治疗失代偿性肝病作出结论性意见。因此,《专家共识》中尚未就拉米夫定治疗失代偿性肝病达成共识。但进一步加强研究是非常必要的,建议有关部门在有条件的单位按临床试验程序组织开展拉米夫定治疗失代偿性肝病的临床研究,为取得共识奠定理论和实践基础。 　　3.4 对儿童慢性乙型肝炎的治疗 慢性乙型肝炎病毒感染的儿童大多数处于免疫耐受阶段,不出现慢性肝炎的生化和病理改变,一般主张暂不作特殊治疗,应定期随访。但有少部分儿童出现ALT升高等慢性肝炎表现,应参照成人患者的治疗原则进行相应治疗。国外拉米夫定治疗2-17岁儿童慢性乙型肝炎的III期临床试验结果提示,治疗1年时儿童患者的病毒学应答率、以及和治疗前ALT水平相关性均与成人患者相似。美国FDA已经批准拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎。尽管国内也有拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的局部经验,但是还没有进行经行政管理部门批准的临床试验,因此缺乏达成共识的根据。建议有关部门积极组织开展研究。 　　3.5 YMDD变异的诊断和处理 《专家共识》中对拉米夫定治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理已初步达成共识,但还需要进一步完善。关于YMDD变异的诊断,目前检测方法较多,如序列分析(Sequences analysis)、基因芯片(DNA chip)、限制性片段长度多肽性分析(PCR-RELP)、线性探针检测(Line probe assay)、实时荧光PCR(Real-tine PCR)等,其中基因芯片技术已经得到我国SDA批准,建议在下次修改时将较成熟、适合临床的方法补充到《专家共识》中。已经观察到YMDD变异株常常与野生株共存,定量检测有助于判断优势株。YMDD变异株的定量检测方法正在研究开发过程中,应予支持和鼓励,一旦成熟,建议补充到《专家共识》中。YMDD变异株乙型肝炎尚无理想治疗方法,应积极开展研究。少数患者出现YMDD变异后病情加重,有肝功能失代偿不宜轻易停药已达成共识,但对无失代偿肝病基础的慢性肝炎患者当ALT≥5ΧULN或伴有胆红素升高,及时停用拉米夫定、加强对症护肝治疗、密切随访也可能是适当的处理方法之一,应进一步研究。 　　结语 《专家共识》是专家们经过反复磋商、讨论、历时数月完成的,对广大临床医生一定会有所帮助。尽管《专家共识》中还存在许多需要进一步探讨和完善的问题,相信在大家的共同努力下,随着研究和认识不断深入,会达成更多的共识。 -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 river 发表于 2002-06-08.00:57:21　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 正确认识和评价拉米夫定在治疗慢性乙型肝炎中的地位 上海静安区中心医院 200040 姚光弼 　　拉米夫定是在我国和全球被批准治疗慢性乙型肝炎(简称：慢乙肝)的第一个口服药。1996年在我国启动I至III期临床试验,1998年12月被国家药品监督管理局批准为我国一类新药,1999年投放市场,2001年实现国产化,有2200例病人参加的IV期临床试验即将结束。迄今已有近20万人应用拉米夫定治疗慢乙肝,丰富和深化了临床实践,而且取得宝贵的经验和教训。为了正确指导合理用药,早在1999年初邀请国内有关专家讨论和制定了《1999年拉米夫定治疗慢乙肝的指导意见》。随着临床经验的积累,再度召开几次会议,拟定了《2001年拉米夫定治疗慢乙肝专家共识》,于今年3月在苏州召开扩大的专家会议,最后定稿,现刊于本期,供读者参考。该共识对拉米夫定的适应症、禁忌症、剂量、用法、疗程、安全性、YMDD变异、合并用药等均有较详细的阐述,请读者仔细阅读,参照实施。现对几个大家关心的问题作一评述。 一、 治疗对象的选择 　　拉米夫定能有效地抑制乙型肝炎病毒(简称HBV)的复制,减少血液和肝脏内病毒的载量,从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化,清除HBeAg和促进HBeg/抗HBe的血清转换,提高病人的生存质量。根据国内外的资料,拉米夫定治疗的首选对象为HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性(或病毒载量>105拷贝ml-1),并伴有ALT增高[2～10×ULN(正常上限值)],无临床黄疸,肝功能代偿良好的慢乙肝病人。凡体重>33kg的12岁以上的青少年和成人均可应用。ALT持续正常,即使HBeAg和HBV DNA阳性的非活动性HBsAg携带状态(又称：无症状HBsAg携带者)对拉米夫定的疗效相对差,不宜列入治疗对象。需定期预防观察,根据病情演变而再考虑。根据作者等III期临床试验3年的总结,凡治疗前ALT>2×ULN者,其HBeAg阴转率和血清转换率分别为42%和34%;而ALT正常者,HBeAg阴性、抗HBe阳性,HBV DNA 阳性的病人,凡ALT水平在2～10×ULN,肝功能代偿良好者,亦为治疗对象。 二、 拉米夫定的疗程和停药 　　对于HBeAg阳性病人,疗程至少1年,如无不良反应,可延长直到出现HBeAg/抗HBe血清转换及HBV DNA阴性(或<105拷贝ml-1),再继续服用6个月,然后停药,约60-80%病人可持续有效。对HBeAg阴性病人如果有效,至少需治疗2年或以上,血清病毒载量<105拷贝ml-16个月以上,可考虑停药。至于其持久有效率目前不清楚。停药后复发或反跳病人,如病毒载量<105拷贝ml-1可再用拉米夫定,仍可有效。至于停药后临床与可能出现ALT反跳或病情加重的现象,其结果取决于病人治疗前肝脏代偿功能,对一般慢性肝炎而言,即使反跳或复发,经适当处理,能渡过难关而缓解。 三、 出现YMDD变异后的处理 　　出现YMDD变异后,一般来说,仍可继续应用。其目的是持续抑制HBV野生株的复制。本期有一篇摘要介绍出现YMDD变异后继续服用拉米夫定的经验。如病人出现病情加重或失代偿应加强支持或对症治疗,不一定停用拉米夫定。要区别几种不同名词的涵义：出现YMDD变异,临床上不一定恶化和反跳。虽然在体外实验中YMDD病毒株对拉米夫定耐药,但这种耐药性不能直接套用在临床上,所以建议耐药性最好用于体外实验的基础上。应用拉米夫定治疗无效或反跳病人,建议用：拉米夫定失效(或失败)的命名,首先要弄清是拉米夫定对病毒失去抑制,还是由于病人依从性不好,或由于饮酒、服用草药或其他药物所致的反应,或合并其他肝病和其他病毒性肝炎所致的临床失效或恶化。 四、 扩大拉米夫定适用范围的探讨 　　SDA批准本品的适应症为慢乙肝,未包括失代偿性肝硬化和重症肝炎。对于后二者情况的试验,需经有关领导部门批准,按GCP要求,严格设计的对照来明确。国外拉米夫定用于失代偿期肝硬化,主要肝移植前的准备,以防止移植后乙肝复发。最近报告35例失代偿肝硬化(10例是Child-Pugh C级,25例是B级),其中23例治疗6个月以上,22例有一定进步,Child-Pugh积分减少2或以上。然而,7例有进行性肝失代偿,需作肝移植,5例在6个月内死亡。拉米夫定治疗失代偿肝硬化的主要难题,是一旦出现YMDD后,病情会急剧恶化。所以对失代偿肝硬化的应用要十分谨慎。 五、 联合用药的问题 　　《专家共识》中已指出了联合用药应遵循的原则,诸国内同道共勉。目前已出现不少盲目合并用药的现象,例如：所谓三环疗法,与左旋咪唑涂布剂合用,与一些所谓免疫调节剂合用,与一些中草药合用等。这些没有事实证据的联合用药,不仅浪费了资源,并已出现一些严重不良反应,对此不能给予支持。对于拉米夫定失效的病人,国内外经药管领导部门批准开始对阿德福韦和恩替卡韦进行临床试验,预计在1－2年内可公布结果。 　　结语：总之,拉米夫定的问世,开始了口服抗病毒药治疗慢乙肝的先例,是值得鼓励的。但是应看到拉米夫定有效的一面,也　　应看到拉米夫定不足的一面,它不能彻底清除体内的HBV,长期应用可导致YMDD变异。所以单用拉米夫定长期治疗,有其局限性。今后应开发更多、更有效的抗乙肝药,并探讨更有效的联合疗法。从目前临床实践的观点;对于每个就诊和求治的慢乙肝病人,应仔细了解病人的病情、病程,药物的疗效和安全性,权衡利弊,与病人说明治疗带来的利益和风险,与病人探讨,取得病人同意后,再下决定。在治疗过程中,要病人合作,定期随访,对可能出现的不良事件和反应作出及时处理。 -------------------------------------------------------------------------------- -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 river 发表于 2002-06-08.00:59:38　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 关于拉米夫定的几点看法 -------------------------------------------------------------------------------- [关键词]拉米夫定 近日南方某报载文"神奇药物成无形杀手"，谈及一种抗乙肝病毒的药物贺普丁即拉米夫定，文中引用了一段据称是我说的话。我曾向撰写该文的记者声明，文中所引用的所谓我的观点并非我的原意，而且有些概念是完全是错误的，引用时也没有经过我的确认和同意。但后来又有多个城市的多家报纸转载此文，为防止以讹传讹，我本人愿借健康网就以下几个问题谈谈自己的看法，并再次声明，如有人再从任何途径引用我的观点，都应以下文为准。 1． 乙肝病毒同其它病毒一样，在其复制过程中经常发生突变，突变可以发生在病毒基因的各个部位，这是一种自然现象，也是物种进化过程的必要步骤。乙肝病毒的e抗原(HBeAg)是由乙肝病毒的前C区和C区基因共同表达的。一般认为，HBeAg是病毒活跃复制的指标。当前C区基因的某个特定部位发生突变后，HBeAg的表达就终止了，也就是说，HBeAg因前C区的基因突变而不能产生。但由于HBeAg不是病毒的结构蛋白，所以HBeAg不能产生并不影响病毒的复制过程和致病性。前C区突变在临床上主要表现为HBeAg阴性而HBV DNA强阳性。但准确地诊断前c区突变需要做病毒基因的序列分析。我国前C区突变的病例不多，有人估计约20～30％。 发生前C区突变后，有些病人病情可能会加重。据国外文献报道，拉米夫定对这类病人有效，但疗程要长(>2年)，停药后容易复发是这类病人的特点。 需要强调的是，前C区突变是病毒自然产生的，与是否应用拉米夫定无关。 2． 关于YMDD变异 YMDD是4 个氨基酸的缩写，该4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位点。如果该位点发生突变，就称为YMDD变异。最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为YVDD或YIDD变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBV DNA的抑制作用就大大下降，称为拉米夫定抵抗。YMDD变异既有在拉米夫定应用后出现的，也有病人未用过拉米夫定却出现了YMDD变异。当长期应用拉米夫定时，发生YMDD变异的比率逐年增加，据来自台湾的文献报道，应用拉米夫定1年时的平均YMDD变异率约为14％，2年、3年和4年分别为38％、49％和66％。我国大陆应用拉米夫定已两年余，但病人发生YMDD变异的百分比还不十分清楚，主要原因是检测YMDD变异的方法还不统一，并缺少大宗病例的报道。国外资料证实，发生了YMDD变异的病毒(变异株)与未发生YMDD变异的病毒(野生株)相比较，变异株的病毒复制活性较低，也就是说，当病毒发生了YMDD变异后，拉米夫定失去了对病毒的抑制作用，病毒重新出现复制，但病毒的复制活性较低，所以HBV DNA滴度一般低于治疗前。ALT可以正常，也可以升高。出现这种变异后应当如何处理，目前尚有争议，但多数学者认为(根据临床病例观察得出的结论)，应继续使用。 3．关于停用拉米夫定的问题 拉米夫定不是乙肝的根治性药物，只能使其好转，且停药后容易反跳。所以拉米夫定的疗程究竟多长较为合适，应当因人而异，根据其治疗效果而定。目前比较公认的停药标准是：治疗前HBV DNA阳性，HBeAg阳性，ALT升高1倍以上；治疗后HBV DNA转阴，HBeAg血清转换("大三阳"转为"小三阳")，ALT复常，维持该疗效6个月以上就可以停药了。当然按这种标准停药时也并非无复发，只是复发率较低而已，据报道，这组病人停药21个月时仍81％保持疗效。亚洲人复发率略高，但在一年时复发率也低于40％。如达不到这种疗效而停药，则多数病例在较短的时间内复发，有些病人甚至因为不恰当的停药而导致病情加重。所以停药是一件大事，希望病人朋友在决定停药时到医院咨询有经验的专科医生，而不要私自停药。 4． 什么样的病人适合使用拉米夫定 并非所有的乙肝患者都适合使用拉米夫定。根据拉米夫定的作用特点和临床总结的拉米夫定应用经验，拉米夫定应当应用于以下几种情况：(1) HBV DNA定量检测中度以上阳性；HBeAg阳性；ALT升高2～10倍。(2) HBeAg阴性，但HBV DNA中度以上阳性(不要以定性PCR结果为准，要做定量测定)，ALT升高2～10倍。这种情况多数可能是病毒基因的前C区突变。 不适合应用拉米夫定的情况主要有：(1) HBV DNA阴性或定量测定<105copies/ml；(2) ALT正常(主要指病毒无症状携带者)；对于以往曾有ALT升高，但现在ALT和AST正常的患者，可暂时不治疗，等ALT升高后再予治疗。这两类病人之所以不适合用拉米夫定，不是因为拉米夫定对这些人有害，而是因为对这些病人的有效率较低，不符合药品经济学的原则。 拉米夫定同其它药物一样，恰当地使用可使多数病人获益，不恰当地使用则不会带来预期的疗效，而不恰当地停药甚至可能会导致病情的加重。 以上是本人的几点看法，供读者朋友及患者朋友参考。 作者：北京大学人民医院肝病研究所 王 豪 《健康网肝病专家诊台》 -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录 river 发表于 2002-06-08.01:12:10　　　 　　　　　　　　　　 -------------------------------------------------------------------------------- 百事宁 发表于 2002-03-07.19:20:54　　　 　　　　　　　　　　　 ------------------------------ 贺普丁生产公司宣布新的研究数据 2001-05-21 13:28:18 新的数据表明拉米夫定为乙型肝炎的治疗提供了新的手段,BioChem公司在鹿特丹欧洲肝病研究协会大会上公布了新的拉米夫定临床应用数据。 ??无论是对病人、医生还是政府预算制定者，慢性疾病的终身治疗是一个阴暗的前景。然而，对于慢性乙肝的治疗，最新的研究向人们展示了希望。 研究结果表明，大部分（86%）的患者在接受拉米夫定治疗后，乙肝病毒e抗原（HBeAg）转为阴性，而且在停药近两年后仍无疾病复发的迹象。数据为停止拉米夫定治疗后的病毒持续抑制提供了新证据，改变了人们对用该药成功治疗乙肝疗程长短的看法。这使全世界众多患者希望用拉米夫定进行抗病毒治疗的想法成为了现实。 ??这项由美国佛罗里达迈阿密大学教授Eugene Schiff领导的跨国研究，对曾经用拉米夫定治疗（每日100mg，疗程平均为一年）并实现HBeAg转阴的43名患者进行了随访。今天公布的中期数据表明仍有86%的患者保持了HBeAg阴性，大部分（65%）患者的转氨酶ALT保持正常。本次研究的另一个结果是，21%HBeAg转阴的患者同时也实现了表面抗原HBsAg的血清转换。很多人认为，HBsAg血清转换是慢性乙肝痊愈的标志之一。 公司对上述数据感到非常兴奋，因为大部分 HBeAg转阴 的患者在停止服用拉米夫定后仍然保持了这一结果。这可以完全改变目前人们对拉米夫定疗程的看法。 Schiff教授认为，这次研究最重要的发现是21%的患者实现了表面抗原的血清转换。对大部分患者而言，这意味着乙肝的痊愈。 ??在另一项为期5年、在亚洲独立进行的多中心临床实验的中期数据表明，58名服用拉米夫定超过4年的患者中，26人在治疗前有活动性肝病，而在治疗后，大约有3/4（73%，19人）在前4年里成功实现了血清转换。而参加此次实验的全部病人有47%达到了这个结果。两项研究的结果对慢性乙肝患者而言都可谓是福音。 -------------------------------------------------------------------------------- 总发帖数: | 来源: | 注册日期: IP: 已记录