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肝胆相照论坛 论坛 肝癌,肝移植 原发性肝癌并发门静脉癌栓的研究进展
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本帖最后由 射频后拉米 于 2011-1-15 10:06 编辑

原发性肝癌并发门静脉癌栓的研究进展
作者:作者:李哲夫,陈孝平    作者单位:青岛大学医学院附属青岛市市立医院肝胆外科,山东 青岛 266011; 华中科技大学同济医学院附属同济医院肝胆胰研究所 来源:医学期刊 / 医药科学综合
【关键词】  癌,肝细胞;门静脉癌栓;诊断;治疗;综述

[基金项目]青岛市科技局资助项目(051NS70)

  原发性肝癌(简称肝癌)合并门静脉癌栓(PVTT ) 时,手术根治性切除率低,术后极易复发。研究表明,PVTT 是肝癌恶性生物学行为的表现, 是多因素综合作用的结果。PVTT 的形成机制非常复杂,其中涉及肝硬化肝脏的病理解剖学、血流动力学及分子生物学等多种机制。其中研究较多的分子机制包括癌细胞分化增殖、细胞外基质的降解、肿瘤细胞间黏附力减弱和肿瘤微血管生成等,更明确的癌栓形成、引起复发转移的机制还有待进一步阐明。近年来,对肝癌合并PVTT多主张采取以手术为主的综合治疗。现将肝癌合并门静脉癌栓的研究进展综述如下。

  1  PVTT形成的病理解剖学基础
   
  HCC大多合并有不同程度的肝硬化,由于再生结节及纤维结缔组织分隔压迫肝静脉,以及在一些血管活性递质作用下,形成门静脉高压,从而有不同程度的逆肝血流出现。逆流的癌细胞可在门静脉内生长而形成门静脉癌栓, 也可随门静脉血流而移至其他部位的肝组织种植而形成肝内转移灶。而且门静脉癌栓形成后局部有涡流, 易将沉积于门静脉管壁的癌细胞及门静脉癌栓脱落的癌细胞冲起而顺血流移至远处肝组织,引起肝内复发和转移[1]。
   
  门静脉受阻,血流淤滞,脱落的肿瘤细胞容易在门静脉内停留、着床,门静脉血流紊乱是癌栓形成的解剖学基础。有作者将造影剂直接注射入肿瘤病灶中间,观察肿瘤包膜血管网络,发现门静脉分支很快完全显影,而肝静脉不显影[2,3]。因此得出门静脉是肿瘤出瘤血管的结论,而不是向肿瘤供血。发生在肝硬化基础上时这一现象更明显。病理学上也发现门静脉癌栓的发生率明显高于肝静脉癌栓。
   
  门静脉回流血液富含消化吸收的营养物质和胰腺内分泌所产生的胰岛素、胰高血糖素和生长抑素等,为肿瘤细胞增殖提供了丰富的营养物质。
   
  此外,门静脉内微环境免疫细胞活性在不同程度上受到了抑制,肿瘤细胞进入门静脉系统,成功地逃避机体免疫监视后必须有足够的增殖活性,从而形成PVTT。
   
  动静脉瘘存在于所有肝癌,与肉眼可见的癌栓病人相比,PVTT小或无癌栓的病人,通常的血管造影不显示动静脉瘘。当肿瘤浸润门静脉,肿瘤内的动脉血沿压力梯度流到癌栓所在部位的门静脉,所有血管造影证实有动静脉瘘的肝癌病人均伴有门静脉分支的癌栓,动静脉瘘可能意味着PVTT的存在。

  2  PVTT形成的分子机制
   
  门静脉癌栓的形成是一系列多环节的过程, 主要涉及肿瘤增殖分化、细胞黏附分子介导的肿瘤细胞间的黏附力减弱、细胞外基质的降解、肿瘤血管形成等有关。

  2.1  肿瘤增殖分化及其相关基因与PVTT形成的关系
   
  增殖细胞核抗原(PCNA) 表达水平与抑癌基因p53表达高度一致,P53蛋白表达阳性的肝癌其PCNA 显著上升,在肝癌合并PVTT组织中,p53表达阳性率、PCNA 表达水平显著高于肝癌组[4]。 肝癌合并PVTT组抑癌基因p53 第249密码子突变率显著高于肝癌组[5]。抑癌基因nm23H1 基因杂合性丢失(LOH) 频率在伴有门静脉癌栓的肝癌中显著增高[6,7]。

  2.2  黏附分子与PVTT 形成的关系
   
  恶性肿瘤的转移与细胞间黏附分子的减少有重要关系。细胞间黏附分子减少可以降低细胞间的黏附力,癌细胞因此脱落,随淋巴液或血液转移到其他器官或组织。钙黏连蛋白(ECD) 是同种细胞间的主要黏附分子,上皮型钙黏连蛋白的丧失或低表达是肝癌脱离原发灶开始转移的重要环节。门静脉癌栓中的ECD 表达水平低于肝癌组织,提示癌栓中的肿瘤细胞比原发灶肿瘤细胞更易脱落。有报道肝癌病人血清中可溶性细胞间黏附分子Ⅰ型(sICAMⅠ) 水平在巨大肝癌、多发肝癌、伴PVTT肝癌者明显增高,并且PVTT 在门静脉主干及第一分支者比第二分支或更低分支者明显增高[8]。因此,血清中细胞黏附分子(ICAM1)浓度升高,使癌细胞逃脱机体的免疫监视,是PVTT 形成的重要免疫原因[9]。

  2.3  基质降解与PVTT 形成的关系
   
  肿瘤转移和浸润过程中必须破坏由细胞间质和基底膜组成的细胞基质,uPA 是肿瘤侵袭和转移过程中降解细胞外基质的蛋白水解酶系统的重要成分之一,破坏细胞外基质和基底膜,利于肿瘤的侵袭和转移,在肿瘤转移中发挥重要的作用。有研究发现,门静脉癌栓肝癌uPA 蛋白表达率高于无转移者,提示uPA 在PVTT 形成中起重要作用。癌栓uPA/uPAR 蛋白表达强度高于原发癌,提示癌栓组织蛋白的水解反应更强,可能较易形成肝内转移,肝癌侵袭、转移过程中蛋白质水解反应是uPAR 和uPA 共同作用的结果[10]。基质金属蛋白酶MMP9和MMP2在肝癌伴有门静脉癌栓者中含量显著高于无门静脉癌栓者[11]。说明基质降解在PVTT形成中起重要作用。

  2.4  促进肿瘤血管生成与PVTT形成的关系
   
  血管生成是实体瘤生长到一定体积后的必然结果,为其生长提供足够的营养,并为肿瘤细胞转移提供可能。有研究发现,无PVTT 肝癌、癌栓原发灶以及癌栓VEGF 阳性表达率呈逐渐升高的趋势,微血管密度(MVD) 也呈现类似趋势。多元回归分析表明,影响MVD 最重要因素是VEGF。结果提示,VEGF 是具有较高转移潜能肝癌微血管形成的主要血管生成因子,微血管形成促进肿瘤细胞的脱落和转移,参与PVTT 形成[12,13]。肝癌合并PVTT 组织中成纤维细胞生长因子(bFGF)、VEGF 和血小板源性内皮细胞生长因子(PDECGF) 的表达阳性率升高,且与MVD 计数呈正相关关系[14],PDECGF mRNA 和VEGF mRNA在肝癌中均表达者,与两者均不表达或仅其中之一表达者相比较,更容易形成门静脉癌栓[15]。肝癌合并PVTT组织中存在PDGF和survivin基因的过度表达,且两者呈正相关关系[16],说明肿瘤血管生成、生长因子等均参与门静脉癌栓的形成。

  3  病理学分型
   
  临床上可将PVTT 分为肉眼癌栓和镜下癌栓, 前者指术中可见或B超、CT等影像学检查可以发现的、发生于门静脉主干或Ⅱ、Ⅲ级分支的门静脉癌栓, 约见于30%的肝癌病人;后者指常规病理检查可以发现的、发生于门静脉Ⅲ级以上分支的门静脉癌栓,常位于癌旁组织,可见于60%~90%的肝癌。
   
  癌栓分型标准:Ⅰ0型:显微镜下癌栓形成;Ⅰ型:癌栓累及二级及二级以上门静脉分支;Ⅱ型:癌栓累及一级门静脉分支;Ⅲ型:癌栓累及门静脉主干;Ⅳ型:癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉[17]。癌栓Ⅰ~Ⅲ型,手术疗效均优于非手术疗效,癌栓分型有助于肝癌合并门静脉癌栓病人治疗方案的制定及判断预后。

  4  肝癌合并PVTT 的诊断
   
  合并有PVTT 的肝癌多肿瘤较大或多发,且少或无包膜。彩色Doppler 超声有助于诊断PVTT 以及鉴别门静脉内栓子的性质,若栓子内有血流且呈脉冲式离肝方向, 可考虑为癌栓。若栓子内测不到血流, 也可在B 超引导下穿刺活检[18]。
   
  CT检查为诊断肝癌合并PVTT较为准确的方法。有作者研究PVTT 和门静脉良性栓子的CT 表现, 发现大多数PVTT邻近原发灶,有强化影,其平均直径23.4 mm,约半数可见新生血管;而良性栓子仅18% 有强化影,其平均直径16 mm,无1例有新生血管。若增强CT 显示门静脉内栓子直径≥23 mm 或门静脉栓子内有新生血管,考虑恶性拴子[19]。
   
  MRI 中MnDPDP 造影剂可清楚地显示出PVTT, 特别是在T1 加权时,PVTT 增强比正常肝及原发肿瘤均明显,而且持续可达24 h以上[20]。磁共振血管显像(MRA),特别是动态增强MRA 能同时显示门静脉、下腔静脉和肝静脉,能够完整显示PVTT 的全貌。
   
  选择性腹腔动脉造影中PVTT 可有“线纹状”征象, 在注射造影剂后3.0~3.5 s时最为清晰,这些“线纹状”征象与门静脉分支或主干中的纵向动脉血管相一致, 且其动脉血流方向是离肝的。

  5  PVTT 的治疗
   
  对肿瘤能切除同时行门静脉切开取栓的病人,手术能明显改善其预后,这一点已为大多学者共识[21]。对肿瘤不能切除的病人是否需要门静脉取栓目前还有争论。有研究结果显示,门静脉取栓组病人的生存率也高于非手术组,表明门静脉取栓能切实延长生存时间、提高病人生存质量。其可能机制与有效降低门静脉高压、提高后续治疗疗效有关。而非手术组中,介入治疗组疗效又优于保守治疗组。对肝癌合并PVTT 应采取积极有效的治疗措施。
   
  手术治疗解除或缓解了因PVTT 引起的门静脉高压症,从而减少食管胃底静脉曲张破裂出血及顽固性腹水,同时PVTT 引起的消化道症状也会得到不同程度改善;发挥并提高肝动脉化疗栓塞、门静脉化疗及免疫、中医中药等综合疗效,最终延长PVTT 病人的生存期,提高生活质量。
   
  综上所述,肝癌合并门静脉癌栓其预后差,其形成机制非常复杂,是多种因素综合作用的结果,其确切的机制尚有待进一步阐明。肝癌合并门静脉癌栓的分型对判断其预后有一定的价值,以手术为主的综合治疗是提高疗效的重要措施,预测并防止门静脉癌栓形成和播散是今后研究的方向。

【参考文献】
    [1]董磊,李新民,刘兰芬,等. 肝动脉血流灌注与门静脉逆流是肝癌肝内转移的重要因素[J]. 中华普通外科杂志, 2001,16(4):251252.

  [2]TOYOSAKA A, OKAMOTO E, MITSUNOBU M, et al. Pathologic and radiographic studies of intrahepatic metastasis in hepatocellular carcinoma, the role of efferent vessels[J]. HPB Surg, 1996,10(2):97103.

  [3]TOYOSAKA A, OKAMOTO E, MITSUNOBU M, et al. Intrahepatic metastastes in hepatocellular carcinoma: evidence for spread via the portal vein as an efferent vessel[J]. Am J Gastroenterol, 1996,91(8):16101615.

  [4]郑亚新,余业勤,刘康达. 肝细胞肝癌形成门静脉癌栓与p53、PC2NA 表达的关系[J]. 中华消化杂志, 1996,16(2):7578.

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  [8]SHIMIZU Y, MINEMURA M, TSHUKISHIRO T, et al. Serum concentration of intercellular adhesion molecule1 in patients with hepatocellular carcinoma is a marker of the disease progression and prognosis[J]. Hepatology, 1995,22(2):525531.

  [9]刘安重,陈孝平,孟春城. 门静脉主支癌栓PDGF2 mRNA 和E2CD蛋白的表达及意义[J]. 中华肝胆外科杂志, 2002,8(7):402404.

  [10]孟春城,陈孝平. VEGF、uPA、ICAM21 和PCNA 蛋白质表达与肝癌转移复发的关系[J]. 中华外科杂志, 2002,40(9):673675.

  [11]卜文,汤钊猷,叶胜龙,等. Ⅰ型胶原酶与肝细胞肝癌侵袭转移性的关系[J]. 中华消化杂志, 1999,19(1):1315.

  [12]孟春城,陈孝平,刘安重. 肝细胞癌门静脉主干癌栓微血管形成和细胞增殖的关系[J]. 中华肝脏病杂志, 2002,10(5):366369.

  [13]孟春城,陈孝平,刘安重. 肝细胞癌门静脉主干癌栓中血管内皮细胞生长因子的表达及其意义[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2002, 9(5):338341.

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  [15]ZHOU J, TANG Z Y, FAN J, et al. Expression of plateletderived endothelial cell growth factor and vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2000,126(1):5761.

  [16]李哲夫,陈孝平,张万广. 肝细胞癌合并门静脉癌栓组织中PDGF和survivin表达的意义[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2007,14(1):4648.

  [17]程树群,吴孟超,陈汉,等. 癌栓分型对肝细胞性肝癌合并门静脉癌栓治疗及预后的指导意义[J]. 中华医学杂志, 2004,84(1):35.

  [18]DODD G D, MEMEL D S, BARON R L, et al. Portal vein thrombosis in patients with cirrhosis: does sonographic detection of intrathrombus flow differentiation of benign and malignant thrombus[J]? Am J Roentgenal, 1995,165(3):573577.

  [19]TUBLIN M E, DODD G D, BARON R L. Benign and malignant portal vein thrombosis: differentiation by CT characteristic[J]. Am J Roentgenol, 1997,168(3):719723.

  [20]MARTIBONMATI L, LONJEDO E, M ATHIEU D, et al. Tumoural potal vein thrombosis. Enhancement with MnDPDP[J]. Acta Radiol, 1997,38(4pt2):655659.

  [21]郭荣平,陈敏山,林小平,等. 取栓术和栓塞化疗在提高合并门静脉癌栓肝癌手术疗效中的意义[J]. 中华肝胆外科杂志, 2000,6(5):374376.

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发表于 2011-1-14 21:09 |只看该作者
癌栓和血栓的主要区别:PVTT 和门静脉良性栓子的CT 表现, 发现大多数PVTT邻近原发灶,有强化影,其平均直径23.4 mm,约半数可见新生血管;而良性栓子仅18% 有强化影,其平均直径16 mm,无1例有新生血管。若增强CT 显示门静脉内栓子直径≥23 mm 或门静脉栓子内有新生血管,考虑恶性拴子.

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发表于 2011-1-15 10:00 |只看该作者
理科生一般能看懂大概,学习也不必要。类似“研究进展”前沿文章报告,中华医学论坛很多。对病人有价值的也就是那么几句话,我重新编辑加注一下。

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本帖最后由 射频后拉米 于 2011-1-15 10:13 编辑

门脉如果主干没有癌栓,还是有希望,
门脉癌栓的治疗方法还是比较多的,但是总的说来中远效果都不怎么。
下面的方法 可以选择:
介入栓塞:  部分门脉癌栓也是有明显的动脉血供,经动脉注药碘油可以良好沉积,这种情况效果较好。---大部分的介入科的常规手术。
放射治疗---上海曾昭冲教授 似乎经验很多。
门脉放射粒子植入术---中山大学附属肿瘤医院张福君教授等
经皮穿刺 碘化油加化疗药乳剂注射术---善于超声或者CT引导下穿刺的医生都可以开展。
门脉支架(带放射粒子的支架最好)。----大部分介入科
癌栓在分支的话,射频消融和微波也是可选择的方法之一。
。。。。

门脉的栓塞,有时候是癌栓,有时候是血栓,更多是时候是小部分癌栓加大部分血栓,单凭CT栓子的成分其实是很难鉴别的(PET-CT经常可以鉴别,但是价格太高,不推荐常规做)。如果门脉里的全部是血栓而不是癌栓的话,那么预后也许会没有那么悲观。

(以上是深圳人民医院放射科吴主任在本坛其他帖子中介绍目前治疗癌栓的一些方法,合并一下方便于大家查询)
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发表于 2011-1-15 12:14 |只看该作者
在规范化治疗、医风医德各个方面,复旦大学附属中山医院还是整体水平高于东方肝胆
就医选择上,通常是上海本地人一般选择中山,外地人一般选择东肝,多少年来一直是这种现象。

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发表于 2011-1-15 12:33 |只看该作者
本帖最后由 射频后拉米 于 2011-1-15 12:34 编辑

由于翟博加盟仁济,目前上海肝病治疗医院逐渐形成东肝、中山、仁济三足鼎立局面,按照目前势态发展,座次排名在不久是中山、仁济、东肝。
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