【摘要】 目的 观察替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者近期疗效及安全性。 方法 80例患者随机分为替比夫定治疗组和恩替卡韦治疗组，分别在治疗前、治疗第12周和24周检测患者血清HBV DNA水平、ALT复常率、HBeAg阴转率和HBeAg/抗-HBe转换率，并比较不同基线血清HBV DNA水平患者治疗12周和24周时的血清HBV DNA下降值，HBV DNA 低于检测值率，HBV DNA<104拷贝/ml患者的比例。观察治疗过程中药物使用的安全性。 结果 替比夫定和恩替卡韦组患者的基础人口学、临床和病毒学特征均具有可比性。治疗12周时，替比夫定组和恩替卡韦组患者HBV DNA低于检测值率均为50.0%，ALT复常率分别为52.5%和60.0%(P>0.05)，HBeAg阴转率分别为30.0%和5.0%(P<0.01)，HBeAg血清学转换率分别为20.0%和5.0%(P<0.05);在治疗24周时，两组HBV DNA低于检测值率分别为80%和70%(P>0.05)，ALT复常率分别为77.5%和75.0%(P>0.05)，HBeAg阴转率分别为45.0%和32.5%(P>0.05)，HBeAg血清学转换率分别为27.5%和17.5%(P>0.05);两组均未发现明显不良反应。 结论 替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的近期HBV DNA水平低于检测值率、ALT复常率无明显差异;12周时替比夫定HBeAg血清学转换率高于恩替卡韦组，但24周时两组间差异无统计学意义。
【关键词】 肝炎，乙型，慢性; 肝炎e抗原，乙型;病毒载量; 替比夫定; 恩替卡韦
Short-term results of telbivudine versus entecavir treatments in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients in China SHI Ke-qing, ZHANG Da-zhi, GUO Shu-hua, HE Hua, WANG Zhi-yi, SHI Xiao-feng, ZENG Wei-qun, REN Hong. Department of Infectious Diseases, Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China
Corresponding author: ZHANG Da-zhi, Email: [email protected]
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of telbivudine (LDT) versus entecavir treatments in hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive chronic hepatitis B (CHB) patients. Methods Eighty HBeAg-positive compensated CHB patients with HBV DNA > 6 log10 copies/ml and serum ALT 2 x ULN were divided into two groups: a telbivudine treatment group, and a entecavir treatment group. HBV DNA, ALT and HBeAg were surveyed at baseline and at 12 and 24 weeks. The efficacy and safety of the two nucleoside analogues were assessed at 12 and 24 weeks. Results Undetectable serum HBV DNA levels of the telbivudine group (50% and 80%) were similar to those of the entecavir B group (50% and 70%) according to the polymerase-chain-reaction assay at week 12 and 24. There were no significant differences in the normalization of alanine aminotransferase levels between the two groups at week 12 and 24 (52.5% vs 60.0%, 77.5% vs 75.0%). The mean reductions in serum HBV DNA from the baseline levels at week 12 and 24 were similar between the two groups [5.27 vs.5.36, 6.49 vs.6.18 log (on a base-10 scale) copies per milliliter]. More patients in the telbivudine group had HBeAg seroconversion at week12 than those in the entecavir group (20.0% vs 5.0%, P = 0.043); however, there was no significant difference between the two groups at week 24 (27.5% vs 17.5%). No adverse reactions were found in either group. Conclusion There was no significant difference in HBV DNA undetectable rates and the ALT normalization rates between the two groups in a short-term therapy (24 weeks), but the telbivudine group had a higher rate in HBeAg seroconversion than that in the entecavir group at week 12.
【Key words】 Hepatitis B, chronic; Hepatitis B e antigens; Viral load; Telbivudine; Entecavir
替比夫定是目前为止美国食品与药物管理局批准的第四个治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物，在Ⅱ期及Ⅲ期GLOBE研究中，均显示了很强的病毒抑制作用，以及更高的ALT复常率和HBeAg血清学转换率。我们根据国际研讨会报告提出的管理慢性乙型肝炎口服治疗患者的路线图[1]，观察替比夫定及恩替卡韦治疗12周及24周时血清HBV DNA和HBeAg变化情况及用药的安全性，评价其早期疗效并为个体化治疗的开展提供更多的依据。
资料与方法
1.研究对象：病例来自2007年5月-2008年2月重庆医科大学附属第二医院感染科。入选标准：入选者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[2]，同时满足以下条件：(1)年龄18～65岁，男女不限;(2)筛选时和筛选前至少6个月持续HBsAg阳性;(3)筛选时血清HBV DNA水平≥106拷贝/ml;(4)筛选时ALT升高在正常参考上限的2～10倍。排除标准：(1)重叠或者合并其他肝炎病毒感染;(2)在服用替比夫定或者恩替卡韦前6个月内使用过拉米夫定、阿德福韦、干扰素等抗病毒药物;(3)合并代谢性或自身免疫性肝病;(4)滥用乙醇或非法药品史;(5)有失代偿性肝病(如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等);(6)妊娠或哺乳期妇女;(7)有证据证实存在YMDD变异患者。
2.治疗分组及随访：符合入选标准的患者接1∶1的比例随机分为替比夫定治疗组或恩替卡韦治疗组。替比夫定由北京诺华公司提供，规格600mg/片;恩替卡韦由施贵宝公司提供，规格0.5mg/粒。替比夫定治疗组予替比夫定600mg/d抗病毒治疗，恩替卡韦治疗组予恩替卡韦0.5mg/d抗病毒治疗，同时给予非降酶的保肝药。分别在治疗前、治疗第12周和24周对患者进行临床症状、血清学和病毒学随访，并定期随访血常规、尿常规。
3.检测方法：肝功能检测采用日本Hitach公司生产的7600-020日立全自动生化分析仪。ALT的参考范围0～40U/L。HBV血清标志物采用时间分辨免疫荧光分析法。HBV DNA定量采用实时荧光定量PCR检测，HBV DNA检测下限为103拷贝/ml。同时检测抗HAV-IgM、抗HCV和抗HEV-IgM。
4.疗效评估：主要疗效评估指标为血清HBV DNA的变化，包括与基线比较血清HBV DNA水平下降值，HBV DNA低于检测下限值的患者比例，HBV DNA<104拷贝/ml患者比例。次要疗效评估指标为ALT复常率，HBeAg阴转率，HBeAg/抗-HBe转换率。疗效判断标准：原发治疗失败[3]：与基线水平相比，治疗第12周血清HBV DNA水平下降<1log10拷贝/ml。根据24周血清HBV DNA病毒学应答水平进行判断：完全病毒学应答：HBV DNA呈阴性(<1.0×103拷贝/ml);部分病毒学应答：HBV DNA水平<4log10拷贝/ml;不充分病毒学应答：HBV DNA水平≥4log10拷贝/ml。综合疗效评价标准：完全应答：HBV DNA阴转、血清HBeAg/抗-HBe转换及ALT正常;部分应答：HBV DNA阴转或者下降≥2log10拷贝/ml，或者HBeAg阴转;无应答：未达上述指标。
5.药物安全性观察：分别于12周及24周进行安全性评价，包括不良事件、严重不良事件和实验室检测值异常。
6.统计学方法：用SPSS10.0软件进行统计分析，数据用进行描述性分析，各组间计量数据以x-±s表示，用t检验比较，计数数据用χ2检验。
结 果
1.患者一般情况及HBV DNA基线特征：共入组患者80例，每组40例，其性别、年龄、ALT及HBV DNA水平均具有可比性(表1)。HBV DNA基线水平106～<107、107～<108、≥108拷贝/ml者，替比夫定组分别为14、16、10例，恩替卡韦组分别为13、13、14例，两组间差异无统计学意义(χ2=1.014，P>0.05)
表1 (略)
2.治疗12周时的病毒学应答：治疗12周时，替比夫定组患者血清HBV DNA低于检测值的比例为50.0%(20/40)，其中基线HBV DNA 106～<107拷贝/ml组为64.2%(9/14)，107～<108拷贝/ml组为56.3%(9/16)，≥108拷贝/ml组为20.0%(2/10);恩替卡韦组患者血清HBV DNA低于检测值的比例为50.0%(20/40)，其中基线HBV DNA 106～<107拷贝/ml组为76.9%(10/13)，107～<108拷贝/ml组为53.8%(7/13)，≥108拷贝/ml组为21.4%(3/14)，两组间差异无统计学意义(χ2=0.503，P>0.05)。
两组均有33例(82.5%)患者HBV DNA较基线下降>103拷贝/ml。不同基线HBV DNA水平患者治疗12周时HBV DNA下降>103拷贝/ml的患者例数见表2，两组间差异无统计学意义(χ2=0.082，P>0.05)。
表2 (略)
替比夫定组HBV DNA由(7.43±0.69)log10拷贝/ml降至(2.17±2.33)log10拷贝/ml，平均下降5.27log10拷贝/ml，恩替卡韦组由(7.57±0.51)log10拷贝/ml降至(2.13±2.33)log10拷贝/ml，平均下降5.36log10拷贝/ml。两组不同基线HBV DNA水平患者HBV DNA下降值差别无统计学意义(t=0.226，P>0.05)，见表3。替比夫定组1例患者HBV DNA下降<1log10拷贝/ml。
表3 (略)
3. 治疗24周时的病毒学应答：替比夫定组HBV DNA低于检测值患者为32例(80%)，恩替卡韦组28例(70%)，两组基线HBV DNA水平不同患者间差异无统计学意义(χ2=1.067，P>0.05)，见表4。
治疗24周时替比夫定组HBV DNA平均下降6.49log10拷贝/ml，恩替卡韦组平均下降6.18 log10拷贝/ml，两组基线HBV DNA水平不同患者差异无统计学意义(t=0.519，P>0.05)，见表5。
表5 (略)
替比夫定治疗24周时HBV DNA水平103～104拷贝/ml患者2例(5%)，均为基线HBV DNA 107～<108拷贝/ml组患者;HBV DNA水平≥104拷贝/ml 6例(15%)，其中基线HBV DNA 106～<107拷贝/ml组1例，107～<108拷贝/ml组2例，≥108拷贝/ml组3例。恩替卡韦治疗24周时HBV DNA水平103～104拷贝/ml患者4例(10%)，其中基线HBV DNA 106～<107拷贝/ml组1例，≥108拷贝/ml组2例;HBV DNA水平≥104拷贝/ml 9例(22.5%)，基线HBV DNA 107～<108拷贝/ml组4例，≥108拷贝/ml组5例。
4. 治疗12周和24周时 HBeAg和抗-HBe血清学变化：治疗12周时，替比夫定组HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率均高于恩替卡韦组(P<0.05);24周时，两组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表6(略)。
5.ALT近期复常率：治疗12周时，替比夫定组有21例患者ALT复常(52.5%)，恩替卡韦组有24例患者ALT复常(60.0%)，两组差异无统计学意义(χ2=0.457，P>0.05);治疗24周时，替比夫定组有31例患者ALT复常(77.5%)，替卡韦组有30例患者ALT复常(75.0%)，两组差异无统计学意义(χ2=0.069，P>0.05)，见图1。不同基线HBV DNA水平患者治疗12周和24周的ALT复常情况见表7，8。
6.24周综合疗效评价：经过24周治疗，替比夫定组与恩替卡韦组总体的早期疗效相当。替比夫定组有1例患者12周时HBV DNA下降<1 log10拷贝/ml，但继续替比夫定治疗到24周时达到完全应答。两组患者治疗24周时的病毒学应答及联合应答情况见表9。
7. 安全性分析：在治疗12周时，两组没有发生不良事件。治疗24周时，替比夫定组有1例患者出现肌肉一过性疼痛，查磷酸肌酸激酶未升高，未行治疗自行消失;1例患者出现右侧踝关节疼痛，未行治疗自行消失。恩替卡韦组未发现不良反应。
讨 论
恩替卡韦和替比夫定是目前抗病毒疗效最强的两种核苷类似物[4]，但是缺乏两者的比较研究，我们对这两种强效快速抗病毒药物进行为期24周的临床疗效观察发现，两组患者早期病毒学应答及ALT复常率比较差异无统计学意义，与其各自临床试验结果类似，我们还需对其病毒学的持续性应答及耐药情况等继续进行观察。对于24周时 HBV DNA水平还处于103～104拷贝/ml及≥104拷贝/ml的患者，替比夫定组因GLOBE临床试验显示这类患者耐药率高达20%以上[5-6]，故予以加用无交叉耐药的核苷(酸)类似物，并加强对其随访;恩替卡韦作为高基因屏障的核苷类似物[7]，其3年耐药率1%[8]，故继续使用该药，密切观察，随着时间的延长，选择最佳加药或者换药的时间点。治疗24周时，替比夫定组和恩替卡韦组患者HBeAg血清学转换率分别为27.5%和17.5%(P>0.05);但12周时替比夫定组的HBeAg血清学转换率明显高于恩替卡韦组(20%比5%，P<0.05)。我们将继续随访两组长期的HBeAg血清学转换情况，观察其发生HBeAg血清学转换的主要时间段。两组安全性和耐受性良好，24周时因不良事件导致终止治疗的患者在两个治疗组中均未出现。
HBV持续复制而导致肝脏炎症坏死是疾病发生发展的关键因素，抗病毒治疗是阻断疾病进展、控制传染性、提高生活质量的重要手段。抑制血清HBV DNA水平至<104拷贝/ml可以改善各种血清学和组织学指标，是治疗乙型肝炎的主要目标[9-10]。而且，口服抗病毒药物的治疗期间出现的病毒耐药和病毒反弹，与病毒持续复制的水平密切相关。如果抗病毒治疗过程中病毒持续复制的时间越长，则发生病毒反弹的风险越高，治疗效果越差。使用拉米夫定抗病毒治疗的前6个月内，如果患者血清HBV DNA水平<103～104拷贝/ml，则会取得最高的HBeAg血清转换率和最低的病毒耐药率[11]。采用血清HBV DNA水平来预测治疗效果的时间点也是该路线图的关键之处。两种核苷类似物近期即显示出强效的抗病毒作用(高HBV DNA阴转率)。也有研究者提出，在应用干扰素或者拉米夫定治疗的过程中，定期监测患者的HBeAg定量水平有助于预测疗效[12]，对于两种强效抗病毒作用的核苷类似物，HBeAg定量水平的监测将有助于其长期疗效尤其HBeAg血清学转换情况的预测，作为该路线图的一点补充。
慢性乙型肝炎的自然病程很大程度上取决于HBV复制水平，表现为血清中HBV DNA水平。因此，强效而持久的抑制病毒复制是治疗的一个重要目标，如达到这一目标，将降低疾病的进展和出现病毒耐药的可能性。总之，需早期监测口服核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者的病毒学应答。若对各个药物相对应的路线图加以应用，应该能改善患者的个体化治疗管理，以提高远期疗效。
参 考 文 献
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发表于 2010-12-22 10:48
