2009欧洲肝脏研究学会（EASL）乙肝诊治指南系列

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资料来源于：中国医学论坛报

全景 EASL2009 ——第44届欧洲肝脏
研究学会（EASL）年会报道（一）
本报记者     郑桂香


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    2009年4月22-26日，第44届EASL年会在丹麦首都哥本哈根市的贝拉中心（Bella Center）举行。纵观5天的会议，不仅主会场大会发言是参会者的必听内容，各个分会场、研讨会、清晨座谈会也都吸引了众多听众，布局非常合理的贝拉中心使参会者能够快速穿梭于各个分会场。与过去的几届EASL一样，本报记者依旧亲临会场，试图将不同类型会议中的精彩内容呈现给读者（D1-D2版）。

    数字EASL 2009

    注册人数逾7000人

    国家和地区111个

    中国代表（包括港澳台）334人

    提交摘要2230篇

    接受摘要1263篇

    口头发言152篇

    壁报展示931篇

    大会报告（general session）4场

    特邀演讲（state-of-the-art lecture）2场

    清晨座谈会(early morning workshop)24场

    分会场报告（parallel session）16场

    研讨会（symposium）12场

    大会报告

    酒精性肝损伤·妊娠期抗病毒治疗

    肝病：酒精相关性死亡的首位死因

    　　首位大会报告发言者是葡萄牙学者平托（Pinto）。她报告的一项全国性研究表明，酒精相关性死亡中，肝病是首位死因。

    该研究基于葡萄牙2005年的数据，研究人群为葡萄牙所有15岁以上人群。结果显示，在107839例死亡病例中，4054例（3.8%）归因于酒精，这其中肝病是首位死因（28.3%），交通事故（26.2%）和癌症（21%）位居第二和第三。在医疗花费方面，由酒精导致的直接医疗费用为1.892亿欧元，占葡萄牙GDP的0.13%，占全国卫生支出的1.25%。

    Pinto指出，该研究证实酒精是葡萄牙重要的健康危险因素，与肝病尤其相关。她还指出，迫切需要量化酒精对国民健康的影响，采取有效策略如限制酒精的可获得性、制订相关政策禁止年轻人过量饮酒，改进生活方式，减少酒精消耗，从而降低死亡率、肝病发生率及相关医疗保健费用。

    妊娠妇女服用拉米夫定未增加胎儿先天畸形危险

    在欧洲和美国，拉米夫定（LAM）和替诺福韦（TDF）均被用于治疗HIV感染和HBV感染。LAM和TDF是否可用于阻断HBV垂直传播备受关注，但妊娠妇女服用这两种药物的疗效和安全性数据非常有限。美国学者布朗（Brown）等报告，妊娠期间应用LAM或TDF，并不增加胎儿先天畸形危险。

    该研究数据来自一项抗逆转录病毒妊娠注册研究（APR），该研究的目的是评估妊娠妇女接受抗逆转录病毒药物是否可致胎儿严重畸形。Brown等分析了其中LAM和TDF服用者胎儿先天畸形的发生率。结果显示，TDF组和LAM组胎儿先天畸形发生率（2.6%～2.9%）与全美人群为基础的先天畸形发生率(2.72%)相当。

    须注意的是，妊娠早期TDF组和LAM组胎儿先天畸形发生率分别为2.9%（91/3089例）和2.3%（14/606例），妊娠中晚期分别为2.6%（121/4631例）和1.5%（5/336例）。

    北京友谊医院尤红教授认为，以往由于担心妊娠早期应用抗病毒药物可能引起胎儿畸形，国外专家曾建议妊娠早期停止抗病毒治疗，妊娠中晚期再继续用药，但停药可能造成病毒反弹，加重乙肝病情。该项研究为妊娠早期应用合适的抗病毒药物提供了依据，期待更多相关研究结果问世。

    大剂量雄去氧胆酸治疗可缓解NASH症状

    法国学者进行的一项多中心双盲随机对照研究表明，大剂量雄去氧胆酸[30 mg/（kg·d）]治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者12个月，可显著降低患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）和γ谷氨酰转移酶（GGT）水平。基线时大剂量雄去氧胆酸组患者无力、右上腹疼痛发生率更高，但这种差异在治疗3个月后就消失了。不过治疗组轻度腹泻、腹痛和消化道动力异常发生率高于对照组。

    研究者认为，该结果为进一步研究大剂量雄去氧胆酸对NASH患者组织学改变的影响提供了依据。

    清晨座谈会

    EASL乙肝指南：是否解决了所有问题？

    　　24日清晨共有12场座谈会，均需要额外付费参加，其中关于EASL乙肝新指南的研讨会早已满员。该研讨会的两位讲者均参与了EASL指南的制订，几十位听众与讲者就指南中更新的部分或存有疑义的内容面对面进行了交流。

    部分病毒学应答之解惑

    在关于对治疗应答定义的讨论中，来自意大利的兰佩蒂科（Lampertico）教授就听众提出的为什么增加“部分病毒学应答”这一概念进行了解释。

    部分病毒学应答是指采用核苷类似物治疗时，24周或48周时通过实时PCR法检测患者血清HBV DNA的降低幅度超过1 log10 IU/ml，但仍可检测到HBV DNA(>10～15 IU/ml)。

    Lampertico教授认为，按照EASL指南的定义，部分病毒学应答发生率究竟是多少尚不清楚，但从现有研究中，可得到LAM、替比夫定治疗24周或阿德福韦酯、恩替卡韦、TDF治疗48周时HBV DNA>60～80 IU/ml的患者比例。在排除依从性因素后，发生部分病毒学应答提示HBV DNA抑制不充分及耐药发生危险增加。

    尽管指南中给出了发生部分病毒学应答后的处理推荐，但Lampertico教授仍提出了几点关于部分病毒学应答目前尚未解决的问题，包括：① 在临床实践中，恩替卡韦和TDF治疗的部分病毒学应答发生率仍不清楚；② 哪些基线或治疗中的因素可预测部分病毒学应答；③ 48周时残留病毒血症的特征是什么；④ 什么是最佳的处理方法，是继续单药治疗，还是换用或加用无交叉耐药的另一药物。

    原发性无应答之解惑

    关于原发性无应答，无论是干扰素还是核苷类似物，指南采用同一定义，即治疗3个月后，HBV DNA较基线降低不超过1 log10 IU/ml。

    Lampertico教授个人认为该定义尚不够完美，因为干扰素与核苷类似物的作用机制不同，将对干扰素的原发性无应答定在治疗24周更合理，而不是12周。


   责任编辑 孙晓庆

消化·肝病

心路2009

全景 EASL2009——第44届欧洲肝脏研究学会
（EASL）年会报道（二）
     


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    特邀演讲

    病毒性肝炎的治疗

    　　美国国立糖尿病、消化道及肾脏疾病研究所胡夫纳格尔（Hoofnagle）教授在《慢性病毒性肝炎治疗》的演讲中，展望了未来慢性乙肝的治疗方向。他认为，应用核苷类似物长期治疗直至HBsAg检测不到可能会成为理想的治疗策略；要达到长期持续有效抑制HBV DNA的目的，必须避免发生病毒耐药或一旦发生耐药须及早干预；新型核苷类似物（恩替卡韦和TDF）耐药率更低，抗病毒作用更强，但其长期疗效和安全性尚不清楚。

    聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍是迄今慢性丙肝的最佳治疗手段。Hoofnagle指出，达到持续病毒学应答（SVR）意味着血清ALT和组织学改善，肝脏纤维化进展停止，肝癌危险极低，目前治疗手段的SVR率只有50%。

    2005年的一项研究表明，应答者与无应答者之间有18个基因表达差异显著。无应答者可能已存在干扰素刺激基因（ISG），聚乙二醇干扰素不能进一步增加ISG活性，此外，病毒还可能抑制干扰素活性。

    如何突破治疗瓶颈？一方面，一系列蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂相继问世，这些新药联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林，SVR率有所提高；另一方面，老药如水飞蓟宾、硝唑尼特、S－腺蛋氨酸既可用于无应答者的挽救治疗，也可与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用以提高SVR率。近期内，在聚乙二醇干扰素＋利巴韦林的基础上，加用某些蛋白酶抑制剂，可将SVR率提高到75%。

    分会场

    遗传性和代谢性肝病

    　　24日下午，遗传性和代谢性肝病分会场的8位讲者与听众分享了该领域的几项进展。

    美国学者报告，无论是成人还是儿童肝豆状核变性病（WD）患者，原位肝移植后1年、3年和5年生存率均显著高于非WD肝移植者，移植物存活率也显著高于非WD肝移植者。受者年龄<35岁是成人患者生存的显著独立预测因素。

    意大利学者采用铁离子螯合剂deferasirox（DFX）治疗非肝硬化遗传性血色病（HH）患者，研究结果显示，5 mg/（kg·d）、10 mg/（kg·d）、15 mg/（kg·d）的DFX均可有效降低HH患者的铁负荷，患者耐受性较好。

     一项研究评估了吡格列酮在NASH患者中的疗效。结果显示，与对照组相比，吡格列酮组患者ALT/AST复常，肝脏胰岛素抵抗改善近60%，治疗前后肝活检结果对比显示，吡格列酮组肝脏脂肪变性和坏死炎症程度降低近50%。此外，吡格列酮还显著降低高敏C反应蛋白水平。

    另一项研究中，53例NASH患者接受罗格列酮治疗1年后，再次接受2年的罗格列酮治疗。结果显示，治疗第1年，罗格列酮具有显著的抗脂肪生成作用，但延长治疗时间并不能带来额外益处，尽管胰岛素敏感性持续改善，但肝脏损伤程度则无改善。

    研讨会

    特殊人群的病毒性肝炎

    　　25日下午，EASL会议虽然已接近尾声，但A1会议厅却座无虚席，参会者对特殊人群的病毒性肝炎这一话题表现出极大热情。三位讲者分别综述了在妊娠人群、儿童以及老年人群中病毒性肝炎研究现况。

    妊娠期抗HBV治疗：仍须积累证据

    荷兰学者德曼（de Man）认为，目前对于妊娠的乙肝患者的治疗，有几个重要问题亟待回答，包括① 患者HBV DNA临界值为多少时，抗病毒治疗可使其获益；② 最早何时开始治疗；③ 在妊娠期和哺乳期，是否所有获批用于治疗乙肝的药物均是安全的；④ 何时停药；⑤ 治疗后复发的危险有多大。

    de Man本人的观点是，目前有关妊娠期间进行抗HBV治疗安全性的数据非常有限，因此需要对治疗的必要性进行评估，可以静候其变。但当妊娠妇女处于进展期肝病时，应对其进行治疗。

    预防垂直传播的最佳手段仍是疫苗联合高价免疫球蛋白，妊娠晚期（后3个月）应用LAM可降低HBV垂直传播危险。

    此外，de Man本人并不反对HBV阳性母亲哺乳。

    儿童抗HBV治疗：干扰素和核苷类似物均可采用

    英国学者赫利（Helly）对于病毒性肝炎儿童是否需要接受治疗持肯定态度。她认为，治疗可降低人群病毒携带率，预防肝病进展。还有一点很重要，治疗对儿童社会心理将产生有益影响。对于慢性乙肝的预防，最好的手段是疫苗接种。

    目前抗病毒治疗的有效率为30%，干扰素和核苷类似物均可被采用，LAM已被批准用于治疗乙肝患儿，恩替卡韦和替比夫定治疗乙肝患儿的研究正在进行中。

    老年丙肝患者的抗病毒治疗：须考虑其并存疾病

    希腊学者埃莱夫塞里奥蒂斯（Elefsiniotis）在报告中指出，在对慢性丙肝老年患者进行治疗前要考虑以下因素：① 是否存在并存疾病，其预期寿命如何；② 对肝病分期进行评估，预测肝病进展的可能性；③ 评估治疗相关的严重不良事件发生概率及患者的服药依从性；④ 对治疗应答进行预测。

    通过肌酐清除率、胸片、心电图和心脏超声等检查，评估患者并存疾病，以下情况不适合行抗病毒治疗：合并心脑血管疾病、控制不良的糖尿病、严重高血压、慢性阻塞性肺病、晚期癌症。

    对话

    本报记者对话EASL秘书长

    　　本报记者在本届EASL会议开幕式前的半小时，对EASL秘书长帕夫洛夫斯基（Pawlotsky）教授进行了采访。

    病毒性肝炎治疗

    研究结果竞相公布

    有关病毒性肝炎的研究进展是此届年会的“重头戏”，会议将公布有关乙肝治疗的许多临床研究结果，这些研究涉及到目前所有的抗乙肝病毒治疗药物。

    此外，还有治疗丙型肝炎的新药研究，包括蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂等等。会议所报告的临床试验更是跨越了临床前研究以及Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。

    丙肝预防

    欧洲经验值得中国借鉴

    新近有数据显示，欧洲HCV感染发生率在下降，而中国的HCV感染发生率则在近5年内显著升高，记者请Pawlotsky教授介绍一下欧洲控制HCV感染的成功举措。

    Pawlotsky教授认为，在欧洲，经血和血制品传播HCV的概率几乎为零。由于认知的普遍提高，医源性传播也显著减少。他建议，应对献血者进行认真筛查。此外，对于非肝病科医师（如外科医师等），加强丙肝相关知识的培训和交流，有助于提高其丙肝筛查意识，促进预防策略的实施。

    学会合作

    相辅相成相得益彰

    对于记者提出的EASL年会和AASLD年会上所报告的临床研究谁更胜一筹这个问题，Pawlotsky教授回答得十分巧妙。他认为，科学发展的速度越来越快，每6个月就需要进行知识更新，EASL年会和AASLD年会恰好相隔半年，两个会议是非常好的互补。

    谈及与亚太肝脏研究学会（APASL）的合作，Pawlotsky教授认为，亚洲在治疗乙型肝炎和HCC的临床研究方面有非常好的经验，两个学会有很大的合作空间，今后将进一步加强合作。


   责任编辑 孙晓庆

心路2009

《2009 EASL乙肝诊治指南》（一）
欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。

    慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究表明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%～20%，肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者5年生存率约为80％～86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14％～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%～5%，不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。

   

   

    新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：

    1. 治疗前如何对肝病进行评价？

    2. 治疗目标和治疗终点是什么？

    3. 如何定义治疗应答？

    4. 一线治疗的最理想选择是什么？

    5. 疗效的预测因素是什么？

    6. 耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？

    7. 如何进行治疗监测？

    8. 何时停药？

    9. 特殊人群如何治疗？

    10. 目前尚未解决的问题是什么？

    1 治疗前评估

    首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一部分HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可间断正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。

    （1） 对肝病严重性进行评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和ALT、γ谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT高于AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。

    （2） 检测HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反应（PCR）法进行随访，主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBV DNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBV DNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗病毒效果。

    （3） 应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。

    （4） 肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBV DNA大于2000 IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/4000-10000），肝穿针的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。

    对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。

    2 治疗目的

    治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。

    3 治疗终点

    通过治疗必须将HBV DNA降至尽可能低的水平，理想的是低于PCR检测低限（10～15 IU/ml），病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使HBV DNA 降至低水平与疾病缓解有关。

    持续保持HBV DNA低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBV DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBV DNA。

    （1） 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。

    （2） 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关。

    （3）未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV DNA持续检测不到，是另一个最满意的治疗终点。

    4 应答的定义

    　　两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素α和核苷/核苷酸类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。

    （1） 干扰素治疗

    　　● 原发性无应答是指治疗3个月后，HBV DNA较基线降低不到1log10 IU/ml。

    　　● 病毒学应答是指治疗24周时，HBV DNA水平小于2000 IU/ml。

    　　● 血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。

    （2） 核苷类似物治疗

    　　● 原发性无应答是指治疗3个月后，HBV DNA较基线降低不到1log10IU/ml。

    　　● 病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV DNA。

    　　● 部分病毒学应答是指HBV DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBV DNA。

     采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在24周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。

    　　● 病毒学突破是指在治疗过程中HBV DNA水平比最低值升高超过1log10IU/ml。

     病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT水平升高）之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株 。

    对话专家（金清龙 牛俊奇）

    　　问：《指南》中提到的三个治疗终点是层层递进关系吗？

    答：在该指南中提到的三个治疗终点，阐述的是三种不同情况下的治疗终点，并非循序递进的关系。对于不同的患者，治疗终点不同，应个体化判断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。

   

    问：《指南》中对于应答的定义，跟我国和美国指南不一样，其中对病毒学应答还有时间要求，而且将干扰素和核苷类似物的治疗应答分开定义，如何看待这种定义？

    答：与我国和美国指南相比，欧洲指南对于应答的定义分类清晰，更加明确。在临床工作中，医生往往比较迷茫，不知何时停止治疗。该指南对时间上的要求更加明晰，有助于临床医生加以借鉴。（未完待续）


   责任编辑 郑桂香

心路2009

《2009 EASL乙肝诊治指南》(二)
欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。

    最新治疗结果

    　　目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。

    以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBV DNA测定方法，所有的药物也并非头对头比较。

    （1）对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30％，核苷类似物约为20％，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但如果发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3％～4％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0，替诺福韦为3％。

    （2） 对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63％、72％、51％、90％、88％和91％。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。


    图1 采用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。


    图2 采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。

    治疗适应证

    治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。

    当患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN），肝活检（或已在HBV感染患者中经过证实的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（采用标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用状况。

    应考虑到下列特殊患者群。

    免疫耐受患者 对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV DNA水平较高（通常超过107 IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访。

    轻度慢性肝炎患者 对于ALT轻度升高（小于2×ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2 F2）的患者，可以不治疗，但必须随访。

    代偿性肝硬化患者 如果检测到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（约10000 copies/ml），也应考虑治疗。

    失代偿肝硬化患者 迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植。

    预测应答

    　　目前已发现一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的预测因素。 抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药物的不同而不同。

    （1） 以干扰素α为基础的治疗

    预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。

    治疗过程中，12周时HBV DNA降至20000 IU/ml以下，对于HBeAg 阳性患者，发生HBeAg 血清转换的概率为50％；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50％。

    治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换。

    需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。

    同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素α有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的预测价值较差，目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法。

    （2） 以核苷类似物为基础的治疗

    预测发生HBeAg 血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。

    拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBV DNA）与耐药率低密切相关，相应地，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。

    HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。

    [本文（一）见4月16日D2版 未完待续]

心路2009

《2009 EASL乙肝诊治指南》(三)
欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。

    治疗策略：如何治疗

    从理论上讲，干扰素α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗结束时HBV DNA保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。

    干扰素α禁用于失代偿性HBV相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者。

    恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作一线单药治疗。如果长期治疗中发生明显耐药，则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。

    阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。替比夫定能强效抑制HBV DNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较便宜的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高。

    对每例患者来说有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可采用两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗和核苷类似物长期治疗。

    有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗

    有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗是为了达到治疗结束后持续病毒学应答。

    有限疗程的聚乙二醇干扰素α治疗

    对于最有机会获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束后最有机会获得持续应答的HBeAg阴性患者。这两组患者的特点是，基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。

    干扰素与核苷类似物各自的优点、副作用以及是否方便使用的相关信息应充分提供给患者，以便患者参与治疗策略的制定（表1）。

    聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联合治疗的有效性和安全性资料有限，目前尚不推荐这种联合方式。

    有限疗程的核苷类似物治疗

    HBeAg阳性患者采用核苷类似物治疗期间达到HBeAg血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法预测治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常出现于基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者。

    采用核苷类似物治疗要想达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，从而避免HBV耐药引起的反跳。

    替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBV DNA小于2×106 IU/ml，约107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治疗24周时实时PCR检测法证实HBV DNA低于检测下限的患者。

    接受核苷类似物治疗的患者一旦发生HBeAg血清转换，治疗须延长6～12个月，此类患者中80%有望达到持久应答（治疗结束时抗HBe抗体持续存在）。

    核苷类似物长期治疗

    核苷类似物长期治疗对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者（未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必须的，也推荐肝硬化患者采用核苷类似物长期治疗，无论其HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。

    耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。无论应用什么药物，最理想的是，持续将HBV DNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（5～10年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。

    没有数据证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有益处。治疗性试验正在进行中。

    有些专家推荐，对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBV DNA水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开始就应采用联合治疗以预防耐药的发生。然而，核苷类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑采用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。

    [本文（二）见4月23日D4版 未完待续]
    表1 聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点

图A、B 美国肝病研究学会2007 年慢性乙肝指南流程图

图C 亚太肝脏学会2008年慢性乙肝指南HBeAg阳性患者流程图


责任编辑 郑桂香

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《2009 EASL乙肝诊治指南》(四)
欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。

    治疗失败

     将原发不应答[12周时乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10]、部分病毒学应答[继续治疗期间实时聚合酶链反应（PCR）检测到HBV DNA]和病毒对药物耐药导致的病毒学突破区别开来非常重要。

    原发不应答

    与其他核苷类似物（NUC）相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%～20%），这是因为并未采用阿德福韦最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。面对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。

    部分病毒学应答

    现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生部分病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。

    病毒学突破

    依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平，应在发生临床突破[丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高]前尽可能早期识别出病毒耐药，如果可能的话，识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学研究已证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处。

    一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。

     对拉米夫定耐药 加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。

    对阿德福韦耐药 如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换，加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。

     对替比夫定耐药 加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。

    对恩替卡韦耐药 加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。

    对替诺福韦耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。

    　　在公开发表的试验中，首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）耐药的累积发生率。这些研究纳入不同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点。

    如何监测治疗和终止治疗

    聚乙二醇干扰素α的有限期治疗

    接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBV DNΑ水平以验证初始应答。

    对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的转归。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV DNΑ是最理想的转归，因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者，如果发生HBeAg血清转换，需要接受长期随访，因为有发生HBeAg血清转换逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一种研究工具。一旦出现原发无应答，即12周时HBV DNA较基线下降不到1 log10，应停止干扰素治疗，换用一种核苷类似物。

    对于HBeAg阴性患者，在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答[HBV DNΑ<2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNΑ是最理想的，因为持续应答与HBsAg消失有关。如果HBV DNΑ检测不到，6个月后应检测HBsΑg。对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。

    HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗

    NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBV DNA。实时PCR检测不到HBV DNΑ以及随后发生HBeAg血清转换，与发生生化和组织学应答相关。研究提示，采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24～48周可停药。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAg，核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。

    核苷类似物长期治疗

    治疗12周时应监测HBV DNΑ水平以确定发生病毒学应答，然后每12周至24周监测1次。HBV DNΑ降低至实时PCR法检测不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。HBV DNΑ检测对于发现治疗失败至关重要。HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴，应每隔6～12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。

    NUC经肾代谢，推荐对于肌酐清除率降低的患者调整剂量。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当，但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化，需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症须紧急处理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg的患者，适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。

    HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少，须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中，观察到周围神经病变的发生，应避免这两种药物联合应用。

    [本文(三)见5月7日D3版 未完待续]


   责任编辑 杜佳梅

心路2009

《2009 EASL乙肝诊治指南》(五)
欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。

    我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，连续刊出《指南》要点。本版介绍《指南》最后一部分内容。

    严重肝病的治疗

    肝硬化患者的治疗

    治疗肝硬化患者不依据丙氨酸氨基转移酶（ΑLT）水平，因为ALT在疾病进展时也可能正常。干扰素α增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危险，不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者。

    此类人群尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。密切监测乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，如果在治疗48周时检测到HBV DNΑ，必须通过加用第二种没有交叉耐药的药物预防耐药。如果要给予拉米夫定（由于当地医疗保险），应该加用阿德福韦或效果更好的替诺福韦。

    疾病恶化发生肝脏失代偿时，需要鉴别是由于依从性不好还是由于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗，应仔细监测耐药和复发。临床研究表明，长期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情稳定，从而延后甚至避免肝移植。有报告显示，部分患者肝纤维化也可逆转。

    失代偿肝硬化的治疗

    失代偿肝硬化患者应在专业肝病科接受治疗，因为抗病毒药物的应用很复杂，而且这些患者可能正在等待肝移植。对终末期肝病患者应立即开始治疗。即使HBV DNΑ水平低，为了预防复发，也应开始治疗。应采用强效、耐药性小的核苷类似物（恩替卡韦或替诺福韦）。然而，这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少。

    经过3～6个月的治疗，患者可能出现缓慢的临床改善。但一些Child-pugh 评分或终末期肝病模型（MELD）评分高的晚期肝病患者，可能病情仍然进展，核苷类似物治疗没有使其获益，可能须肝移植。在这种情况下，核苷类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危险性。

    肝移植后预防乙肝复发

    以前，移植肝乙肝复发是一个严重问题。对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的HBV相关性终末期肝病或肝癌患者，应在移植前应用强效、耐药屏障高的核苷类似物，将HBV DNA降至尽可能低的水平。

    迄今为止，拉米夫定和（或）阿德福韦联合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。这种疗法将移植肝的感染危险降低至10%以下。对拉米夫定耐药者加用阿德福韦是成功的。应用乙肝免疫球蛋白能否疗程更短、剂量更小，是否还有其他形式的预防方法（包括阿德福韦联合拉米夫定或恩替卡韦）正在研究当中。

    更新的、更强效的、耐药率更低的核苷类似物如恩替卡韦和替诺福韦的有效性和安全性数据尚未发表，但应考虑采用这些药物，因为强效抑制病毒和低耐药率都是非常有益的。预防乙肝复发的抗病毒治疗可能需要终生进行。

    特殊人群的治疗

    人类免疫缺陷病毒（HIV）重叠感染患者

    HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化发生危险增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝复发。治疗适应证与HIV阴性患者相同，主要基于HBV DNΑ水平、血清ΑLT水平和组织学损害。与最新的HIV指南一致，推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗，如替诺福韦加恩曲他滨（FTC）再加上第三种抗HIV药物。少数患者，抗HBV治疗应先于抗HIV治疗，阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV，应该首选。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV，因此在重叠感染患者单纯抗HBV时禁用这些药物。然而，如果药物耐药屏障低，不能将HBV DNΑ降至检测不到的水平，应该考虑抗HIV治疗。

    丁型肝炎病毒（HDV）重叠感染患者

    通过检测HDV RNA、HDV抗体或抗HDV抗体IgM，可以证实活动性HDV重叠感染。干扰素α（普通或长效）是唯一对HDV有效的药物。

    干扰素治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDV RNΑ水平来评价。需要1年以上的治疗，但疗效尚未得到证实。一部分患者HDV RNΑ转阴甚至乙肝表面抗原（HBsΑg）转阴，伴随组织学改善。核苷类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。

    丙型肝炎病毒（HCV）重叠感染患者

    大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBV DNΑ水平经常很低或检测不到，HCV在慢性肝炎的活动中起作用。患者应接受长效干扰素α联合利巴韦林的抗HCV治疗，持续病毒学应答（SVR）率与HCV单纯感染相似。治疗期间或HCV被清除后，可能有HBV再激活危险，必须应用核苷类似物治疗。

    急性重症肝炎

    　　超过95％～99%成年急性HBV感染者将自发恢复和出现抗HBs抗体，无须抗病毒治疗。然而，一些暴发型肝炎患者或严重迁延性亚急性肝坏死患者可从核苷类似物治疗中受益。少量关于拉米夫定的研究支持上述治疗策略，但疗效尚不确定。对于慢性肝炎患者，可应用强效、耐药性低的药物，如恩替卡韦或替诺福韦。治疗期限不确定。然而，推荐持续抗病毒治疗至发生HBsAg血清转换（HBsAg消失，出现抗HBs抗体）后至少3个月或HBsΑg未消失但发生HBeAg血清转换后至少6个月。

    有时，区分急性乙型肝炎与慢性乙肝急性发作可能很困难，需要肝活检，但这两种疾病均可采用核苷类似物治疗。

    儿童

    慢性乙肝在多数儿童中引起良性疾病。目前只进行过普通干扰素α、拉米夫定、阿德福韦在儿童患者中安全性和有效性的评估，证实其与在成年患者中相当。其他一些核苷类似物在儿童患者中的疗效和安全性研究正在进行。

    医务工作者

    医务工作者尤其是外科医师，因暴露性操作而被感染，如HBsAg阳性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml，应接受强效、耐药屏障高的抗病毒药物（恩替卡韦或替诺福韦），在重新开始暴露性操作前将HBV DNΑ降至检测不到或至少低于2000 IU/ml。这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚。

    妊娠女性

     　　拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局（FDΑ）列为妊娠用药C类，替比夫定和替诺福韦为B类。这些分类是基于药物致畸危险的临床前评估。有大量的HIV阳性妊娠女性服用替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。最近有研究表明，妊娠终末期HBsΑg阳性病毒水平高的妊娠女性，采用拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗被动和主动免疫，可降低宫内和围产期HBV的感染。也可考虑应用替诺福韦或替诺福韦加恩曲他滨混合片剂或恩替卡韦。这些方案的安全性须进一步证实。HBV感染妇女分娩后须密切监测，因为其可能出现慢性乙肝病情恶化。

    免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法

    HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再活动危险性很高，尤其单用利妥昔单抗或其合用激素时。所有需要接受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛选HBsΑg和抗HBc抗体。高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗。

    对HBsΑg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBV DNΑ水平并于治疗期间给予核苷类似物（无论HBV DNΑ水平如何），直至治疗结束后12个月。先期治疗的多数经验来自拉米夫定，后者可满足低HBV DNΑ水平和低耐药患者。对那些HBV DNΑ高水平的患者，仍推荐应用具有强效抗病毒作用、低耐药性的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦。

    HBsΑg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBV DNΑ检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ΑLT和HBV DNΑ密切观察，一旦确定HBV复发，在ΑLT升高前即给予核苷类似物治疗。接受来自未免疫供者骨髓移植的患者，推荐预防性应用核苷类似物。

    抗HBc阳性供肝接受者应接受核苷类似物联合HBIg预防治疗。联合预防疗法的最佳期限尚不清楚。

    透析和肾移植患者

    所用数据多数来自拉米夫定，肾衰患者应用拉米夫定时剂量应调整。有报告显示，应用阿德福韦的患者移植肾功能出现恶化。恩替卡韦可能是接受肾移植患者的最佳选择。替诺福韦应慎用于肾损害患者。

    肝外疾病

    具有肝外表现和HBV复制活跃的HBsΑg 阳性患者，可能对抗病毒治疗有反应。迄今为止拉米夫定被最广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦用于此类人群有望提高疗效，适应证和处理与无肝外表现的患者没有不同。在特殊病例中，除核苷类似物外，还可以应用血浆置换 。

    [本文（四）见5月14日D2版，全文完]


   责任编辑 杜佳梅

消化·肝病

心路2009

2009 EASL指南专家解读系列之
重视乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗
解放军总医院消化内科     程留芳


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    以往人们普遍认为，肝硬化属于不可逆性疾病。近些年，随着新型抗病毒治疗药物的研发与临床应用，其在乙肝肝硬化患者中的重要作用不断被证实。2009年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南在“严重肝病的治疗”部分明确指出，进展期肝硬化患者尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。同时强调，对终末期肝病患者，应立即采用强效、耐药发生率低的核苷类似物进行治疗。对于上述建议，笔者深有同感，现就乙肝肝硬化抗病毒治疗的一些临床体会与临床医师共享。

    针对病因的抗病毒治疗至关重要

    慢性乙肝进展为肝硬化的主要原因是乙肝病毒（HBV）的持续复制，由于乙肝病毒没有很好地被抑制，肝细胞炎症得不到控制，逐渐形成肝纤维化，最终发展成肝硬化。即在肝炎-肝纤维化-肝硬化的过程中，病毒也始终在起作用，所以乙肝肝硬化患者的治疗重点是抗病毒治疗。

    2004年《新英格兰医学杂志》上刊登的一项研究表明，拉米夫定可延缓慢性乙肝肝纤维化和肝硬化的进展，明显减少肝脏失代偿和肝细胞肝癌的发生。由此提示，通过抑制病毒的干预治疗，去除或减轻病毒的作用，可阻止或延缓肝硬化加重或肝癌的进程，患者也可获得较好的生活质量。

    以往在对乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗时，由于当时的核苷类似物耐药性较高，病毒易产生耐药变异，导致乙肝复发，甚至引起爆发性肝炎。近几年，一些新的强效、低耐药核苷类似物陆续上市，为乙肝肝硬化患者的治疗带来希望。

    有研究显示，长期持续地抑制HBV DNA可使乙肝肝硬化患者病情稳定，从而延后甚至避免肝移植。还有报告显示，经过抗病毒治疗，部分患者肝纤维化可以逆转。恩替卡韦全球注册研究长期随访结果显示，经恩替卡韦治疗达到HBV DNA ＜300 copies/ml的患者中，获得组织学改善的患者比例达到96%，伊沙克（Ishak）纤维化评分下降≥1分患者比例达到88%（见图），提示组织学改善的获益来自HBV DNA持久抑制。

    笔者临床上采用恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者已经超过50例，其中绝大多数患者HBV DNA水平在2～3个月内降为正常，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常，患者的临床症状也明显好转。实践证明，核苷类似物是乙肝肝硬化代偿期或失代偿期患者的良好用药，是针对病因的根本性治疗。

    目前，对乙肝肝硬化抗病毒治疗的观念在感染科医生中已经逐步形成，但是在消化科医生中还有待加强，特别是在一些基层医院，临床医生对患者的治疗还停留在应用一些保肝、护肝药的阶段，但这些只是治标而不治本。笔者认为，应当重点加强乙肝肝硬化抗病毒治疗的宣传与普及，让乙肝肝硬化抗病毒治疗的观念深入人心。

    长期治疗是达到理想终点不可缺的条件

    2009年EASL指南提出，慢性乙型肝炎治疗的终点，首先是将HBV DNA降至尽可能低的水平，且肝脏生化指标复常、组织学改善、临床症状有所改善，这是成功抗病毒治疗第一层次的治疗终点，也是减少病毒对核苷类似物发生耐药的关键。HBV DNA降低到不可测水平后，对于乙肝e抗原（HBeAg）阳性患者，通过抗病毒治疗，达到HBeAg清除或HBeAg血清转换是较为满意的终点，也是一个相对容易达到的治疗终点。对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最为理想的治疗终点是持续的乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴或不伴抗HBs抗体出现，但其实现起来也最为困难，在临床上也比较少见。

    研究显示，HBsAg清除与共价闭合环状DNA（cccDNA）存在一定相关性，清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志，而cccDNA在慢性乙肝复发过程中发挥重要作用。现有的药物，包括核苷类似物和干扰素，均不能直接清除cccDNA，清除cccDNA须依赖机体免疫系统。研究表明，在持续应用抗病毒药物的情况下，机体清除感染cccDNA的肝细胞需14.5年。在这个过程中，抗病毒治疗可阻断cccDNA再循环，降低cccDNA再产生。因此，对乙肝患者的抗病毒治疗应该是长期的。

    目前，关于慢性乙肝的临床研究最长也仅6年左右，尚无更长期的研究结果，且阿德福韦酯治疗慢性乙肝5年仅有48%的患者出现HBeAg血清学转换，没有发生HBeAg血清学转换者仍须继续治疗，部分患者可能不得不接受长期乃至终生治疗。

    各大指南对具体疗程也未达成共识，亚太地区和我国的指南建议，对于HBeAg阴性患者，在达到HBV DNA检测不到和ALT复常后再巩固治疗1年至1年半，才可考虑停药。美国肝病学会(AASLD)2007年指南则推荐，对于HBeAg阴性患者应持续治疗，直至HBsAg消失，甚至HBsAg血清转换才能停药，HBeAg阳性患者的治疗终点为HBeAg血清学转换后6个月，如有复发，则需要再次治疗，这就意味着绝大多数患者须长期用药维持。

    强效、高基因屏障药物是长期治疗的保障

    乙肝肝硬化患者抗病毒治疗的长期性是肯定的，这就对临床应用的抗病毒药物提出了更高的要求，因为患者一旦发生耐药，如果处理不及时，不仅抵消了抗病毒收益，还会导致患者病情的恶化，甚至发生爆发性肝炎，发生生命危险。应强调的是，包括肝组织学逆转在内的疗效，都应该以强大的抗病毒疗效和低耐药为前提。2009年EASL指南就指出，进展期肝硬化患者适合应用强效低耐药的核苷类似物，即替诺福韦和恩替卡韦。

    目前在中国上市的核苷类似物当中，恩替卡韦耐药发生率最低。2008年亚太肝脏病研究学会（APASL）年会公布的研究显示，恩替卡韦治疗核苷初治患者5年累计的基因耐药率为1.2%，在第5年时，没有新增患者被检测出对恩替卡韦耐药。

    恩替卡韦的低耐药发生率归因于其强效的抗病毒能力和高耐药基因屏障。强效的抗病毒能力可降低耐药是因为：当病毒被强效抑制时，产生病毒突变株的可能性就会缩小。而基因屏障是指抵消或克服抗病毒药物活性的难易程度，主要由发生病毒耐药所需的突变位点数决定。高耐药基因屏障的药物出现病毒耐药的风险较低，而低耐药基因屏障的药物出现耐药的风险较高。病毒对恩替卡韦耐药只有在多个耐药位点同时发生突变的情况下才能发生，而对其他核苷类药物，只要1个耐药位点突变即可导致耐药。恩替卡韦与替比夫定都可快速强效地抑制病毒复制，但从第2年开始，二者的耐药发生率就出现差异，原因就在于它们的基因屏障不同。

    在检测耐药的同时，还应加强对长期抗病毒治疗患者依从性进行监控，应尽量选择副作用低的核苷类药物，以减轻患者服药期间的不良反应。提高患者长期服药的依从性。

    图 恩替卡韦全球注册研究显示：HBV DNA持久抑制可使肝组织学改善

    减少患者长期抗病毒治疗的负担

    对乙肝肝硬化抗病毒治疗是针对病因的根本性治疗, 2009年版EASL指南指出,肝硬化患者需要长期治疗，并因应进行仔细监测，以防止耐药和复发。除了必要的监测，还可通过有效的耐药管理，预防耐药的发生。

    进一步建立健全完善医疗保险制度，将一些优秀的乙肝抗病毒药物纳入到医疗保险的范畴内，减轻乙肝患者长期抗病毒导致的经济负担，是有待尽快解决的问题。


   责任编辑 杜佳梅

消化·肝病

心路2009

HBV 病毒学和免疫学诊断进展（1）
--血清HBV DNA水平的临床应用
上海交通大学医学院瑞金医院感染科     陆志檬


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    世界肝炎日系列活动的开展，提高了全球公众对病毒性肝炎的认识水平。近年来，乙型肝炎病毒学和免疫学的研究水平也得到了很大提高，本报《消化·肝病周刊》特别邀请上海交通大学医学院瑞金医院感染科陆志檬教授担任特约主任编委，国内专家撰稿，向读者系统介绍HBV病毒学和免疫学诊断进展。本期D2-D3版介绍HBV DNA检测、HBeAg阴性相关乙肝病毒突变检测的临床意义。

    通常乙型肝炎的诊断可通过检测血清乙肝表面抗原（HBsAg）加以肯定，近年来发展了标准化定量的HBV DNA 分析，可进一步确定乙型肝炎的病毒血症。此外还可通过HBV DNA水平分析疾病活动，预测发生肝细胞癌（HCC）的风险或肝脏疾病相关病死率，分析乙肝患者是否需要接受抗病毒治疗，评估和预测药物疗效、发生耐药的风险以及评估患者发生临床耐药的突发事件等。

    预测疾病严重性和预后

     慢乙肝患者主要可以分成二组：乙肝e抗原（HBeAg）阳性和HBeAg（-）。林德（Lindh）等的分析表明，HBeAg(+)患者中86%和HBeAg(-)患者中5%的病毒载量>107 copies/ml，提示HBeAg(+)患者较HBeAg(-)者HBV DNA载量更高。

     研究还发现，在HBeAg(-)患者中，HBV DNA水平与组织学的关系较HBeAg(+)患者更强，但未见HBeAg(+)患者中HBV DNA水平与肝损伤的相关性，只是发现HBeAg(-)个体HBV DNA水平>2×105 copies/ml者较病毒载量更低的HBeAg(-)患者更易发生严重肝病。

    研究发现，持续的病毒血症与肝脏疾病进展相关。除了HBV DNA水平，与慢性乙肝进展到肝硬化相关的其他因素包括：年龄较大，基因型C型和B型，丙氨酸氨基转移酶（ALT）周期性急性上升，进展性纤维化，酒精消耗量，合并感染HCV、HDV或HIV。

    近期一项长期研究（平均随访11.4年）显示，高病毒载量与肝硬化的发生、失代偿肝硬化和HCC导致的死亡相关。在随访13年时，基线HBV DNA水平检测不到（<300 copies/ml）者HCC累积发生率为1.3%，≥1×106 copies/ml者为14.9%，提示HBV DNA持续存在是HCC发生的高危因素。

    参加研究的患者来自癌症筛查中心，在入组后没有接受抗病毒治疗，因而他们代表了自然病史队列。HBV DNA水平与HCC发生的危险度和致死率的相关性独立于基线ALT、肝硬化和HBeAg血清状态，也未表明有短暂或持续的活动性肝炎会增加HCC的危险度。这些数据表明了抗病毒治疗的重要性。

    HBV DNA水平与肝组织学

    研究发现，不能通过HBV DNA水平区分肝脏轻度组织学异常与重度组织学异常。胡夫纳格尔（Hoofnagle）等评估了167例患者（1980－2003年）。结果显示，组织学活动指数（HAI）≥12（严重）时，HBV DNA的平均水平是8.4log10copies/ml；HAI为0-3（轻微）时，HBV DNA平均水平是7.7log10copies/ml。丙氨酸氨基转移酶（ALT）更适合预测组织活动度。综合考虑，以上结果提示，单纯检测HBV DNA或ALT不能精确描述疾病的炎症活动度。

    HBV 在抗病毒治疗中的应用

    治疗适应证

    美国肝病研究学会（AASLD）指南及我国2006年《慢性乙肝防治指南》明确指出：HBeAg(+)慢性乙肝，若血清HBV DNA水平≥105 copies/ml，伴ALT升高或组织学活动，需要考虑抗病毒治疗。

    HBeAg(-)慢性乙型肝炎HBV DNA水平为≥104 copies/ml伴ALT升高时也考虑治疗，若有疑问，可行肝活检加以判断，因此血清HBV DNA水平是决定是否需要抗病毒治疗的重要指标之一。

    疗效评价

    病毒学应答是评价疗效的主要指标。这是由于抗病毒治疗后病毒载量下降到104 copies/ml与ALT正常、HBeAg消失和血清转换相关，并可降低耐药风险。

    在临床试验中，通常应用两个指标：①与基线相比，治疗结束时HBV DNA水平下降均值或中位数，通常以log10 copies/ml表示；②治疗结束和随访结束时HBV DNA水平下降至<1000 copies/ml或<300 copies/ml的百分比，分别被称为治疗结束时应答（ETR）和持续病毒学应答（SVR）。

    治疗应答的评估与预测

    HBeAg（＋）慢乙肝患者，基线HBV DNA低水平（＜5x107copies/ml）与持续病毒学应答相关；在干扰素治疗时，基线HBV DNA＜109copies/ml可预测高的血清HBeAg转换率。

    核苷类药物的早期病毒学应答，在预测持续病毒学应答和低耐药发生率方面具有重要意义。元（Yuen）等的研究表明，拉米夫定（LAM）延迟治疗时发生HBV DNA突破的相关预测因素是治疗早期HBV DNA水平，若患者治疗6个月时血清HBV DNA水平＞200 IU/ml，可预测随后发生耐药的概率为63％。

    最近研究表明，若4周时血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml，可预测5年后的理想应答（血清HBV DNA水平＜400 IU/ml，HBeAg血清转换，ALT复常和无YMDD变异）。相似的研究结果提示，HBeAg（＋）患者接受替比夫定（LdT）治疗6个月时，血清HBV DNA水平达到检测水平以下（＜60 IU/ml），预测2年后HBeAg血清转换率为49%，ALT正常率为85%，持续病毒应答率为86%，耐药率仅为2%；在HBeAg（－）患者中也获得相似结果，治疗2年的ALT正常率为83%，持续病毒应答率为88%。

    总之，在治疗中监测HBV DNA水平，可确定早期病毒学应答（在检测水平以下），并预测治疗应答和可能出现的耐药风险。

    HBV DNA定量检测方法与标准化

    测HBV DNA试剂，包括信号扩增试验和基于靶扩增的实时荧光PCR试验，其检测灵敏度及范围不完全相同，范围101～109copies/ml（表1）。为了使各种商业公司所生产试剂检测结果具有可比性，WHO专门设立了血清HBV DNA的标准单位，以IU/ml表示，若将copies/ml转换为IU/ml，一般可以以copies/ml÷5＝IU/ml计算。国内公司的检测范围为103-108 copies/ml，均经我国食品与药物管理局（SFDA）批准，与国外相比灵敏度较低，检测范围偏小。

    （参考文献从略）

   

   

    表1 国外商业化定量HBV DNA分析法的比较

心路2009

HBV 病毒学和免疫学诊断进展（2）
--与HBeAg阴性相关的HBV突变      

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    乙肝病毒e抗原（HBeAg）是乙型肝炎病毒（HBV）产生的重要抗原之一，虽然HBeAg并非病毒复制所必须，但核苷酸序列变异导致HBeAg低表达或不表达在疾病进展中的作用不容忽视。

    HBeAg的免疫调节作用

    HBeAg由HBV前C基因区 和C基因区共同编码，是一种非壳体化分泌形式的核心蛋白，它自肝细胞分泌，最终进入血液循环。HBeAg对于HBV感染和复制并非必不可少，它主要起到免疫调节作用，以帮助病毒建立持续性感染。HBeAg的免疫调节作用体现在，它可通过抑制HBV前基因组mRNA进入核衣壳的壳体化过程，对DNA复制进行负调控，最终使病毒抗原表达和呈递不易被T细胞发现。此外，作为一种免疫耐受原，它还可以弱化宿主针对病毒感染肝细胞的免疫应答作用。

    在临床检测时，血清HBeAg阳性反映肝脏中HBV活跃复制，但HBeAg阴性则有两种可能：① 如果HBV慢性感染者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，且HBV DNA阴性，则HBeAg阴性提示为非活动性乙肝表面抗原（HBsAg）携带者；② 如ALT升高，且HBV DNA阳性，提示体内HBV可能发生突变，导致HBeAg阴性， 为HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）。

   

   

   

    图片

    与HBeAg阴性相关的HBV突变

    最常见的导致HBeAg阴性的HBV突变有两类 ，一类是发生在基本核心启动子（BCP）区内的A1762T和（或）G1764A突变，使HBeAg表达水平降低，当血清HBeAg水平低于试剂检测下限时，即出现HBeAg阴性结果；另一类是发生在前C区的G1896A突变，导致第28位密码子上的色氨酸密码子（TGG）变为终止密码子（TAG），使HBeAg前体蛋白合成停止，血清HBeAg阴性。

    在同一毒株上可发生A1762T、G1764A和（或）G1896A单位点突变、双位点或三位点联合突变。

    与HBeAg阴性相关的HBV突变与HBV基因型有关。BCP双突变虽在A~D基因型中都能发现，但在基因型A和C中更为流行。G1896A突变见于B、D、E、G基因型和某些C基因型感染，但与基因型B和D的相关性更密切。因为我国最流行的HBV基因型是B型和C型，因此，与HBeAg阴性相关的HBV突变在我国HBeAg阴性CHB患者中流行率很高。

    BCP和前C突变的检测方法

    首先，BCP和前C突变与疾病的进程和预后有关。BCP和前C突变是导致HBeAg阴性CHB的原因之一，在亚洲，这种类型的HBeAg阴性CHB的临床表现已占主导地位。BCP区1762和1764位点突变在肝硬化 (LC) 和原发性肝细胞癌 （HCC）患者中检出率很高，在基因B型中，BCP突变已被认为是发生LC或HCC的危险因素之一。

    但是，关于基因C型的研究结果差异较大，有的结果显示，C基因型BCP突变与疾病向终末期肝病方向发展有关，但也有报告显示，在非终末期肝病患者甚至非活动性肝病患者中，1762和1764位点突变的发生率也很高。这些相互矛盾的结果，反映了不同研究在实验设计和研究群体等方面的差异，尚需更多更严谨的研究加以澄清。

    前C区G1896A突变多见于暴发性肝炎、慢性活动性肝炎、LC和HCC患者，但在无症状携带者中也可检出，其与终末期肝病的相关性目前尚未有定论，甚至有研究显示，此类突变可降低HCC发生的风险。进一步的研究需要排除基因型和BCP变异等混杂因素的影响。

    其次，具有前C和（或）BCP变异的CHB患者可能是发生对某种核苷（酸）类似物耐药突变的高危人群。这是因为，这些突变可弥补一些耐药变异株在复制能力上的缺陷。体外研究表明，前C或BCP变异可增强rtA194T（替诺福韦耐药）突变株被减弱的复制能力。

    BCP和前C突变检测的临床意义

    目前检测BCP和前C区突变的工具既有商品化试剂，也有各个实验室自己建立的方法，主要原理是基于靶序列扩增、扩增产物杂交或直接测序。常用的商品化试剂有应用线性探针杂交技术的INNO-LiPA HBV PreCore试剂和基于聚合酶链反应（PCR）和微孔板模式的Affigene HBV Mutant VL19试剂等。

    此外，PCR产物直接测序法应用也较为广泛，还有基因芯片法、寡核苷酸连接测定法（OLA）和特异性探针实时荧光PCR法等。测序法适用于检测优势毒株，杂交法及OLA法在检出小比例突变株时更为灵敏。

    总之，目前人们对BCP和前C突变在HBV感染相关终末期肝病发展中的致病作用及其对抗病毒治疗的可能影响等方面的认识尚不全面和统一，因此，采用这些突变或突变组合的特点来指导临床实践的时机尚不成熟，需要更为深入和广泛的研究。期待在不远的将来，结合HBV基因型、前C和BCP突变等指标的检测，能为患者提供更优化的防治方案。


   责任编辑 杜佳梅

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