抗肿瘤治疗中的药物相互作用

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抗肿瘤治疗中的药物相互作用
简介： 20%~30%的药物副作用源于药物间的相互作用。肿瘤患者较其他患者更易发生药物间的相互作用，这是因为：抗肿瘤药物具有复杂的药理学特征、狭窄的治疗窗和陡峭的剂量毒性曲线；同一患者不同时期和不同患者之 ...
关键字：抗肿瘤;药物;相互作用
20%~30%的药物副作用源于药物间的相互作用。肿瘤患者较其他患者更易发生药物间的相互作用，这是因为：抗肿瘤药物具有复杂的药理学特征、狭窄的治疗窗和陡峭的剂量毒性曲线；同一患者不同时期和不同患者之间药代动力学和药效学可能存在明显差异；肿瘤患者在抗肿瘤治疗以外，往往同时需要接受治疗合并症、处理不良反应及缓解症状的药物；肿瘤患者的药代动力学可能与其他患者相比具有差异，如因黏膜炎或营养不良导致药物吸收降低等。肿瘤患者中的药物相互作用可以发生在各种水平，大致可分为药物学、药代动力学和药效学三个方面。　
　　肿瘤患者中药物相互作用的发生率　
　　一项挪威研究显示，在发生肿瘤相关死亡的住院患者中，4%与药物的相互作用有关。加拿大的一项研究纳入100例当前未接受抗肿瘤治疗的住院肿瘤患者，发现在其中63例患者中，存在总计180个可能的药物间相互作用，其中75%系中重度。而加拿大的另一项研究以不卧床的接受系统抗肿瘤治疗的患者为对象，应用药物相互作用事实软件4.0版进行统计，发现在405例患者中至少有109例（27%）存在潜在的药物相互作用，共观察到276起药物相互作用事件，其中9%为重度，77%中度；49%由1或2个科学证据支持；55%发生在药代动力学水平，25%发生在药效学水平，20%不详；87%发生在非抗肿瘤药物之间；13%包含了抗肿瘤药物的相互作用，其中最常见的非抗肿瘤药物依次为华法林、氢氯噻嗪、喹诺酮类和昂丹司琼。多因素分析显示，应用药物的数目和种类增多以及脑转移是发生药物相互作用的危险因素。　
　　药物学水平的相互作用　
　　药物学水平的相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上的相互作用，在输注前混合后导致一个或两个药物的疗效或副作用等特征发生改变。具体示例如下：　
　　●将美司钠加入顺铂中可形成美司钠-铂共价化合物，从而导致顺铂失活。　
　　●丝裂霉素在经5%葡萄糖盐水（pH 4~5）溶液配置时，可迅速降解为无活性的mitosen。　
　　●在低pH值溶液中，紫杉醇、5-氟尿嘧啶等会形成沉淀。　
　　●当以非常慢的速度进行白介素-2（IL-2）输注时，由于输液装置的吸附可导致药物活性完全丢失，故现在推荐IL-2稀释法（5%葡萄糖+0.1%白蛋白）。　
　　●药物赋型剂或包装材料可影响药物的药代动力学特征。多柔比星脂质体较多柔比星的心脏毒性明显减少，与游离药物相比，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加约300倍，清除减少250倍，而分布容积增加60倍。剂量限制性毒性也由普通多柔比星的骨髓抑制、心脏毒性变为手足综合征。顺铂与脂质体的结合可以阻止药物有效达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂-DNA结合物，提示顺铂脂质体不适合于临床应用。　
　　●当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油与乙醇混合物中时，溶媒可明显影响药物的药代动力学特征，导致AUC增加，而清除速度和分布容积降低，临床研究中紫杉醇的药代动力学呈非线形状态特征。其可能原因是含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成胶态微粒，阻止了药物向组织的分布。　
　　药代动力学水平的相互作用　
　　药代动力学水平的相互作用是药物发生相互作用几率最高的环节，是指一个药物影响了另一个药物的吸收、分布、代谢或清除。　
　　吸收　
　　肠道上皮的药物转运蛋白和细胞色素P450（CYP）同工酶（CYP3A4和CYP3A5）是影响口服药物有效吸收的主要障碍。很多化疗药物是三磷酸腺苷（ATP）结合的盒式膜转运蛋白的底物，这些蛋白包括P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药相关蛋白（MRP）。影响这些转运蛋白活性的药物就可能影响相关口服抗肿瘤药物的吸收。转运蛋白表达的增加是耐药的主要原因之一。　
　　●环孢素是P-gp的抑制剂，环孢素与口服紫杉醇联合应用可提高后者的生物利用度，增加血浆浓度以达到治疗效果。在一项Ⅱ期临床研究中，两者联合用药对于肺癌具有临床效果。　
　　●在Kruijtzer等进行的临床研究中，患者接受口服托泊替康1.0 mg/m2联用elacridar（BCRP和P-gp抑制剂）1
g/m2，其生物利用度从单用时的40%升高至97.1%，个体间的变异也从17%减至11%。　
　　●多西他赛的口服生物利用度有限，这主要是由于肠道和肝脏中CYP3A4调节的首过代谢导致。在小鼠实验中，口服多西他赛与CYP3A4抑制剂利托那韦联合应用时，多西他赛的血浆药物浓度可提高50倍。　
　　分布　
　　抗癌药物可与白蛋白、α1-酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞等多种血液成分结合。未结合的药物被认为是具有生物活性的部分，可以离开循环系统达到治疗组织靶点。然而，血液中游离药物向低浓度部位的置换不仅使药物向靶组织移动，也会导致肾脏排出增加，所以难以评估药效学的影响。　
　　●细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp-16，与其他蛋白结合药物如华法林可能存在潜在的药物分布水平上的相互作用。　
　　代谢　
　　涉及化疗药物代谢环节的相互作用均有CYP450酶和非CYP450酶参与。抗癌药物之间，与非细胞毒性药物之间，只要与相同的代谢酶相关，均可能存在药物间相互作用。　
　　肝脏CYP系统是发生药物相互作用的常见位置：　
　　●选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药部分为CYP2D6的强抑制剂，与经CYP2D6代谢的他莫昔芬、多柔比星或长春碱等合用时可能发生相互作用。服用他莫昔芬的乳腺癌患者同时口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如帕罗西汀、氟西汀，后者可通过CYP2D6影响他莫西芬，使其转化为更有活性的4-羟基他莫西芬和4-羟基-n-去甲基他莫昔芬，从而可能降低抗肿瘤疗效。　
　　●利福平是CYP3A4诱导剂。在Ⅰ期临床研究中，利福平和他莫西芬、托瑞米芬或伊马替尼联合应用可降低抗肿瘤药物的AUC和血浆峰浓度，提高清除率。与吉非替尼合用时，利福平可使前者AUC降低85%，故推荐将吉非替尼剂量提高至500
mg/d。　
　　●环磷酰胺、异环磷酰胺需要在肝脏CYP450酶作用下代谢为有抗肿瘤作用的活性产物，在肝癌细胞系的研究中，同时应用利福平有利于增强这两个药物的代谢活化。　
　　●抗惊厥药物和皮质醇能诱导大多数CYP同工酶，从而增强抗肿瘤药物的代谢。有研究提示，苯妥英联合应用吉非替尼、伊立替康、紫杉醇等药物时可导致抗肿瘤药物血药浓度下降，因此需要增加药物剂量。　
　　●抗真菌药物伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4抑制剂，联合伊马替尼、吉非替尼等药物时可提高血药浓度而增强其作用。　
　　药代动力学水平的相互作用　
　　代谢　
　　联合用药
药物代谢水平的相互作用也可发生在非细胞色素P450（CYP）酶环节。例如，在日本曾有15例患单纯疱疹的癌症患者死于口服替加氟和抗病毒药索立夫定的联合应用。这些患者存在明显的5-氟尿嘧啶（5-FU）过量症状，如腹泻、黏膜炎、白细胞减少、血小板减少。对大鼠的药理学研究发现，联合应用替加氟和索立夫定大鼠的血浆、骨髓、肝脏和小肠均有较高的5-FU浓度，所有动物均在10天内死亡，而单独接受替加氟或索立夫定的大鼠在成活20天后未见明显的毒性症状。进一步研究发现，索立夫定在肠道转化为（E）-5-（2-bromovinyl）尿嘧啶，后者具有不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用，而此酶为氟尿嘧啶类代谢的关键酶。　
　　序贯给药
药代动力学水平的相互作用还可发生在序贯给药时。例如，在动物实验中，顺铂在紫杉醇前应用具有协同的抗肿瘤作用，但也明显增加并发症和死亡率，而紫杉醇在顺铂前应用可提高治疗指数，间隔48小时应用时指数最高。在顺铂于紫杉醇前应用的Ⅰ期临床试验中，由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%，故出现更明显的骨髓抑制。再如，在对晚期乳腺癌患者的研究中，多柔比星与紫杉醇序贯给药的顺序也对药物代谢有所影响，在先用紫杉醇时，多柔比星的血药峰浓度提高，并伴有明显的血液学、黏膜等毒性反应，研究者因此建议两者序贯给药时应先予以多柔比星。　
　　抗肿瘤药物与非抗肿瘤药物合用 抗肿瘤药物也可能引起治疗其他疾病的药物代谢、吸收发生改变而须要在临床上引起关注，比较突出的是口服香豆素类药物和抗癫痫药物。　
　　文献报道1例59岁男性应用卡培他滨联合伊立替康化疗同时口服华法林，华法林的周剂量须减量85%以上才能维持原稳定的国际标准化比率（INR）。卡培他滨对华法林影响的机制尚不明确，可能与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。另有文献报道了5例患者在服用华法林期间应用5-FU化疗，患者出血风险有所增加，华法林平均须减量44%。此外，亦有文献报道卡铂、VP-16、异环磷酰胺、紫杉醇、吉西他滨、吉非替尼和曲妥珠单抗在并用华法林时可延长患者INR，增加出血风险。因此，香豆素类抗凝药物与这些药物联用时应密切监测患者INR，及时调整华法林的剂量。　
　　文献报道两例卡培他滨合用苯妥英的患者，在治疗6~8周后出现苯妥英中毒的中枢神经系统症状，其机制可能也与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。另1例合用氟尿嘧啶和苯妥英的患者也出现了腱反射亢进、眼球震颤和肌肉震颤等苯妥英中毒症状，须调整苯妥英的剂量。尼夫（Neef）等报告了1例年轻女性服用抗癫痫药物同时进行顺铂和多柔比星化疗后癫痫大发作。药物浓度监测发现，化疗开始两天后卡马西平和丙戊酸钠的血浆浓度下降，停用顺铂2~3天后恢复，苯妥英虽是静脉给药，浓度也下降至37%。顺铂和卡莫司汀、长春新碱和博来霉素、达卡巴嗪和他莫昔芬联合化疗时，在合并应用苯妥英的患者中，也有苯妥英血药浓度降低的相关病例报告。　
　　清除　
　　大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除，而甲氨蝶呤（MTX）和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。　
　　文献报道，某些青霉素类药物，如阿莫西林、美洛西林、哌拉西林和苯唑西林可抑制肾小管分泌MTX，减少后者的清除。有文献报道了1例18岁的骨肉瘤患者应用第二个周期单药MTX 15 g化疗时，同时应用苯唑西林1 g Q8h，患者MTX血药峰浓度明显提高和延后，出现急性肾功能衰减、严重黏膜炎等不良反应，经血液透析等积极救治后最终死亡。另有两例大剂量MTX化疗的骨肉瘤患者，因化疗前10天内应用万古霉素而出现MTX清除明显减慢，肾血流图提示肾功能受损。　
　　药效学水平的相互作用　
　　药效学水平的相互作用往往是因为两类药物的作用机制相似，或一个药物引起电解质改变而影响了另一个药物，从而以协同、相加或者拮抗的方式在药效学上产生相互作用（毒性或抗肿瘤作用）。　
　　抗肿瘤作用方面　
　　●在结肠癌患者中，5-FU联合亚叶酸钙比单独使用5-FU具有更高的治疗反应率。　
　　●在非小细胞肺癌细胞系中观察到顺铂和吉西他滨的协同抗肿瘤作用，而在四株间变甲状腺癌细胞系中，吉西他滨在顺铂前应用时两者呈协同作用，而顺铂在吉西他滨前应用时两者呈拮抗作用。　
　　毒性方面　
　　●当顺铂或多西他赛累积剂量超过200 mg/m2时，在55例两药合用的患者中有75%出现神经毒性，较单独应用的发生率和程度均有所增加。　
　　●对于多柔比星治疗后没有心脏症状的患者，在应用顺铂后可诱发反复的可逆性心前区疼痛、胸闷和心电图缺血表现。　
　　●在一项Ⅰ期研究中，5例患者在接受卡铂200~300
mg/m2后出现严重的听力丧失，这些患者近期均有氨基糖苷类抗生素的使用史，因而考虑两种药物存在相互作用。　
　　●异环磷酰胺联合顺铂时可加重顺铂诱发的听力损害。　
　　●粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）与长春新碱联用时可导致严重的周围神经病变，应用G-CSF或GM-CSF还可能影响氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（F18-FDG PET）的检查结果，建议两者的应用间隔5天以上。　
　　结语　
　　肿瘤治疗中药物的相互作用机制尚未充分阐明，药物应用数量的增加和新的联合用药方式使药物间的相互作用变得更为复杂。一个化疗方案中往往不仅包含化疗药物，还有其他的辅助用药，之间可能存在药学、药代动力学、药效学多种形式的药物相互作用。　
　　另外，非处方药物与化疗联合应用的危险性也不容忽视，认识不足常可能导致医患面临突然的、难以预料的严重毒副作用。例如，大剂量维生素C可酸化尿液，与大剂量MTX联合应用时，由于MTX的代谢产物7-羟基MTX为非水溶性，在低pH条件下沉淀在肾小管，因而可能导致急性肾功能不全。再如，MTX和非类固醇类抗炎药（NSAID）合用时副作用明显增加，确切机制尚不清楚，可能与在肾小管中竞争性分泌排泄、改变MTX代谢、竞争蛋白结合有关，故建议在应用大剂量MTX 10天内不应用NSAID。　
　　为了获得最大的治疗效果，需要收集更多的关于药物间相互作用的理论和临床资料，合理利用药物之间的协同作用，避免拮抗作用。新的研究技术在此方面已经发挥了巨大作用，如表达人类药物代谢酶的转基因小鼠作为研究药物间相互作用的模型，计算机辅助分析进行定量和定性预计药物间的相互作用等。临床上必须定期与患者核对用药情况，尤其要重视抗肿瘤治疗以外的其他药物的应用情况，对服用华法林、利福平、抗癫痫药物、抗抑郁药物、降压药等药物的患者需特别注意药物间的相互作用。