国内治疗性乙肝疫苗研发现状及未来发展2010.9.15

逝水有声

治疗性乙肝疫苗在我国的研发情况
我国作为治疗性乙肝疫苗研发较早的国家，目前共有四种疫苗进入临床试验阶段，其中3 个蛋白/多肽类疫苗，1 种DNA 疫苗。
高剂量乙型肝炎疫苗
由中国人民解放军 458 医院（广州空军医院）张宜俊教授和深圳康泰生物合作开发的高剂量乙型肝炎疫苗，其设计思路相对简单，疫苗成分与目前常用的预防性疫苗一致，只是在佐剂含量不变的情况将HBsAg 浓度提高（预防性疫苗一般为5-10 微克/ml，实验中提高至60 微克/ml，以激发机体抗HBV 免疫应答，清除体内HBV，同时研究也发现，此类疗法与目前常用的核苷类抗病毒药物联合用药会取得更好的效果。考虑到目前国内外相关临床试验由于试验设计、疫苗剂量、观察终点不一致，就高剂量抗原疫苗的有效性结论也并不一致，所以我们认为，高剂量乙型肝炎疫苗的有效性仍然存疑，且即使未来该药物能够通过临床试验顺利上市，也只能作为辅助用药，不太可能取代现有核苷类和干扰素类药物而成为一线用药。
抗HBV 治疗性双质粒DNA疫苗
抗 HBV 治疗性双质粒DNA 疫苗由广州空军医院陈光明主任和广药集团旗下拜迪生物医药有限公司合作开发，是目前唯一一个进入临床阶段的DNA 治疗性乙肝疫苗。目前已进入I 期临床试验。该疫苗的原理就是利用PCR 技术扩增含有HBV包膜中蛋白（preS2.S）抗原基因以及hIL-2/hIFN-gamma（人白介素-2/人干扰素gamma）融合蛋白的基因，并将其导入人体中。由于国内外的动物实验表明DNA疫苗可以促进干扰素的分泌，降低受感染动物体内的cccDNA（covalently closedcircularDNA，是HBV 病毒RNA 复制的模板，也是乙肝复发的核酸分子基础），在较长时间内抑制病毒复制，因而从理论上说DNA 疫苗有可能达到更好的治疗效果（更高的转阴率）。但作为一项新技术，抗HBV 治疗性双质粒DNA 疫苗也存在一些问题：
有效性问题：临床实验目前只进行到I 期，还停留在安全性测试阶段，而对于疫苗在人体中的有效性仍无法判断。
如何将 DNA 疫苗送入细胞是一个技术瓶颈：和其他3 种蛋白/多肽疫苗通过    肌肉注射的方法不同，DNA 疫苗只有被送入细胞内才能发挥效应，目前基因枪技术、电脉冲技术应用于人体尚不成熟，而脂质体、腺病毒、慢病毒等又可能存在较大的副作用和安全性问题。
SFDA 审批态度谨慎：对于基因疗法，目前各国药监机构审批比较严格，特别是在基于腺病毒的基因治疗在美国出现问题致人死亡后，各国对于此类疗法态度更加谨慎，因而在美国FDA 对于基因疗法从严审批的背景下，SFDA能否为治疗性DNA 乙肝疫苗开绿灯很值得怀疑。
因此综合来看，抗HBV 治疗性双质粒DNA 疫苗虽然有着较好的治疗前景，但鉴于其技术特性、临床实验进展和审批上的难度，在未来几年内不可能上市销售。
相比上述两种疫苗，另两种蛋白/多肽疫苗——抗原抗体复合物治疗性乙型肝炎疫苗和治疗性乙型肝炎合成肽疫苗无论在临床试验进度还是在疫苗本身有效性验证方面都更胜一筹。
抗原抗体复合物治疗性乙型肝炎疫苗（YIC，以下简称“乙克”）
基本情况：该疫苗由复旦大学医学分子病毒学重点实验室闻玉梅院士和北京生物制品所合作研发，其有效成为是酵母表达的HBsAg 全长蛋白质免疫亲和HBV 免疫球蛋白的重链Fc 片断，并辅以铝佐剂。由于人体抗原呈递细胞（APC）表面含有Fc 片断的相关受体蛋白，当细胞与Fc 片断接合时，APC 细胞容易受刺激引发摄取活动，从而将与Fc 片断连接的HBsAg 抗原同时摄取入细胞，进行抗原呈递，进而刺激免疫细胞清除HBV。
试验进展：该疫苗是目前唯一进入III 期临床的乙肝治疗性疫苗，预计III 期临床数据将会在2010 年底发布，如果最终获批，将成为国内第一个上市的治疗性乙肝疫苗。从已公布的北京地坛医院IIb 期临床试验数据来看，病人在接受6 次60 微克剂量注射24 个月后HBeAg 血清转换率为21.8%，对照组（使用含佐剂的安慰剂）为9%，显示其有一定程度的有效性，同时实验期内未发生统计学上有显着差异的疫苗副作用事件，进一步证实了疫苗的安全性。
未来预期：按照IIb 期临床试验数据，我们认为，乙克在临床上能够体现出一定的有效性，但e 抗原转阴率仍不及现有干扰素类和新型核苷类抗病毒药物，且药物改进空间有限（之前试验中90 微克给药量受试组疗效不及60 微克组，添加抗原DNA 作为佐剂的3 复合疫苗疗效也没有大幅提升，提示增加给药量和改变佐剂对疫苗疗效提升有限）不过考虑到疫苗相比传统抗病毒药物在副作用、抗耐药性方面有明显优势，乙克未来很可能将重点针对下列几类人群：
对于干扰素治疗不适应，副作用大，肝功能紊乱的患者

体内产生病毒突变株，对核苷类药物有抗药性的患者
部分预防性疫苗免疫失败人群
部分预防性疫苗免疫无应答人群（即接种预防性疫苗后不产生抗体的群体，约占接种人群的5%-10%，这时乙克作为预防性疫苗使用）
另外，乙克还有可能与目前一线抗病毒药物配合使用达到更好的治疗效果，即先使用抗病毒药物在短期内降低病人体内HBV 活跃程度，再使用乙克巩固疗效。
综上所述，我们认为，乙克很有可能成为最先上市的治疗性乙肝疫苗，并成为良好的辅助治疗药物，但替代干扰素和核苷类药物而成为一线用药的可能性不大。
治疗性乙型肝炎合成肽疫苗（以下简称“合成肽疫苗”）
基本情况：合成肽疫苗由第三军医大学吴玉章教授和重庆啤酒子公司重庆佳辰生物合作开发。该疫苗的有效成分是HBV 核心抗原18-27 位氨基酸组成的CTL 抗原表位和破伤风类毒素TH 表位连接B 细胞表位构成的多肽，并用2 个棕榈酸分子修饰而成。由于感染HBV 的肝细胞表面能够监测到HBV 核心抗原，因此理论上可以作为疫苗激活细胞免疫，清除受感染肝细胞的靶点；同时在多肽内部加入选用HBV 的PreS2 蛋白18-24 位氨基酸组成的B 细胞表位，能够有效增强体液免疫反应，达到清除游离病毒颗粒的效果，做到细胞免疫和体液免疫双激活。同时保护性棕榈酸分子的引入和多肽设计中使用的分子模拟对接技术有效的减少了药物半衰期，提高了多肽表位与抗原呈递分子之前的亲和力，从而使该药物具有很强的生物学活性和良好的药效潜力。
试验进展：该药物与2003 年进入I 期临床，2006 年进入IIa 期临床，2009 年6 月开始进入IIb 临床阶段，从前期临床数据来看，在每4 周注射1 次疫苗，共注射4针的情况下观察24 周。疫苗在预先设定的观察期内未发现显着疗效，但之后的长期随访中发现，长期跟踪的十余例病例的转阴率可达50%以上。正在进行的的IIb期临床试验分为两组，一组使用合成肽疫苗联合核苷类药物恩替卡韦治疗慢性乙肝患者，对其疗效及安全性进行随机、双盲、多中心临床试验。该组试验将由浙大医学院附属第一医院为中心实验室开展；而早前以北京大学人民医院为中心实验室开展的“乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床研究”已完成360 名受试者的入主。试验计划使用安慰剂和600 微克/次、900 微克/次疫苗剂量分别对360 名病人进行6 次为期28 周的治疗，并在之后的48 个月观察疗效。从目前部分受试者已出现e 抗原转阴，且没有报告严重副作用病例的情况来看，我们有理由对IIb 期试验结果持乐观态度。我们预期两项IIb 期试验结果将在2011 年底和2012 年下半年完成(后者不影响药物进入III 期临床时间)。如果进入III 临床，药物最终有可能在2014-2015 年上市，而如果SFDA 认为IIb 期试验效果理想进入绿色通道，上市日期还可能提前。
未来预期：我们认为，如果在IIb 期和未来有可能的III 期临床试验中疫苗能够达到之前IIa 的试验所展示的疗效，则其有效性将能够达到目前转阴率最高的干扰素疗法（普通干扰素转阴率约1/3，部分新产品疗效稍好），并超过核苷类药物（转阴率约 12-26%），加之疫苗在安全性、副作用、治疗次数、抗病毒突变株方    面显示的优越性使之很有可能成为治疗乙肝新的一线或联合一线用药。而此次嘉士伯收购重庆佳辰母公司重庆啤酒时40.22 元的每股单价（较挂牌低价溢价61.9%，较市价溢价8.7%）也部分体现了疫苗本身的价值，和国际上类似公司收购案例有异曲同工之处。
我国治疗性乙肝疫苗发展特点预测
根据我国治疗性乙肝疫苗发展现状，我们认为我国治疗性乙肝疫苗发展将呈现以下特点：
细胞疫苗价格昂贵市场空间小，DNA 疫苗尚待观察，蛋白/多肽类疫苗几年内上市可能性大。
乙克可能较早上市，成为辅助治疗药物，合成肽疫苗疗效好、副作用小、治疗次数少、抗病毒突变株、使用方便，具备化身一线药物潜力，IIb 期临床试验扩大病例数、加大药量后应密切关注其试验数据。
疫苗+传统抗病毒药物联合治疗效果很可能更好，可能成为未来乙肝治疗的主流方法，这对于部分认为疫苗起效时间长、“急于求成”的患者来说更为重要。
治疗性乙型肝炎合成肽疫苗的市场预测
鉴于目前研发疫苗中仅有合成肽疫苗一种产品具备成为一线药物的可能性，故本报告仅对该疫苗进行利润折现分析。
分析假设：
1、疫苗2014 年上市，作为一线药物使用，仅在国内销售，不考虑出口因素
2、不计算永续增长价值，疫苗上市后20 年结束销售，终值为0。
该假设主要基于以下 2 点因素：
病患人数：目前乙肝病人平均年龄约 40 岁，存量病患20 年后会大大减少，新生儿计划免疫和15 岁以下人群乙肝疫苗补种也会造成20 年后患病率大大降低；
技术进步：基因治疗手段 20 年内很有可能发展成熟，冲击治疗性疫苗市场；
3、考虑到如作为一线药物，合成肽疫苗的疗效应好于恩替卡韦，其价格也应不低于恩替卡韦，故设定为15,000 元/人
4、疫苗第一年治疗患者10 万人，之后逐年递增，到2018 年达到150 万人，2022年后逐步减少。考虑到我国未来每年乙肝新发病人数（2004 年为91.6 万，2009年病毒性肝炎报告142.5 万人（其中大部分为乙肝），）、2800 万人的存量患者以及一定的复发率，我们认为，该数字是比较合理的。
5、2014 年投入固定资本1 亿元，之后每年维持费用5000 万-3000 万元，不考虑产能限制；前三年每年投入流动资金2 亿元，之后为每年1 亿元。
6、生产成本率35%、折现率为8%、税率15%
在上述假设条件下，则可得到：
疫苗对应 2014 年的累计净现值为834.97 亿元
按母公司对佳辰生物控股比例85.1%和母公司4.8397 亿股总股本计，疫苗对应
2014 年的价值贡献为146.82 元。
进一步按照成功概率分析：如果IIb 期临床试验成功率为70%，III 期临床成功率为80%，III 期临床过后疫苗有95%的概率获批，获批后分为三种情况：
.. 作为独立的一线药物：我们认为从目前的IIb 期中设计联合用药试验的迹象以及疫苗本身起效较慢的特点来看，可能性不大，按10%的概率计算，这种情况下，其价值按全额计算。
.. 与核苷类药物一起作为共同一线药物：我们认为这种可能性最大，按70%的概率计算，这种情况下，其价值按全额的90%计算
作为辅助用药：我们认为，如果该疫苗获批，这种情况可能性也不大，按20%的概率计算，这种情况下，其价值按全额的20%计算
则我们可知对应2010 年疫苗的合理估价为每股44.2 元；如2011 年IIb 期临床试验通过，则对应2011 年合理估价为每股68.2 元
风险提示：
结合上述分析，我们认为治疗性多肽疫苗上市是大概率事件，如果疫苗顺利上市并成为一线治疗药物，佳辰生物及其母公司重庆啤酒将会获益巨大，成为中国的 Dendreon。但与此同时，该投资机会也伴随着以下风险：
1、临床试验风险：虽然在IIa 期临床试验中疫苗表现出了较好的疗效，但疫苗在病例更多，情况更为复杂的IIb 和III 期试验中能够重复IIa 期试验中的表现还有待观察。
2、疫苗起效时间长：之前IIa 期试验在预定的半年观察期中并未获得预期效果，而是在之后的长期随访中获得了良好的疗效，显示疫苗的起效时间较长，可能会影响部分病人的使用意愿，但如果与核苷类药物作为联合一线用药，则不存在该风险。
3、企业销售网络：相比国内的一线疫苗企业，佳辰生物在国内的销售体系还有待完善，这可能会影响疫苗面世初期的市场推广速度，但如果临床试验效果显着，试验结果本身自然会成为最好的广告。
4、政策影响：近期国家出台了《药品价格管理办法》（意见稿），其中对于有效成分创新类的生物制品规定最高销售利润率为20%，如果严格执行此政策，对于疫苗的利润率将带来较大影响。但鉴于《办法》从意见稿公布到实施还有一段距离，其实施力度还有待观察，且作为拥有自主知识产权的创新品种，也不排除国家对其定价网开一面的可能性，所以此项政策对于治疗性疫苗的冲击强度究竟有多大还值得观察。




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limike

好帖，不要沉下去

红樱桃

太专业了，没看，也顶顶。
希望黎明早点来

bsbebc

张宜俊还在阿,看到这个消息到现在都6年了

benben00

关键是早点有一个能够上市

逝水有声

回复 benben00 的帖子

年底三期临床实验就要结束了，不知道上市要到什么时候！

8eva1981

杀死-hbv

现在已经是年底了

灰色希望

忽悠了好几年了，也没见出来，中国人不注重技术，不重视科研，就会仿造、造假，没有自主创新的环境怎么可能造的出来。老拿这些忽悠人，就为了安抚人心吧

逝水有声

回复 灰色希望 的帖子

都是党领导的好啊 ，都是党的路子正确啊 ！