乙肝相关性肝病患者外周血SOCS1、SOCS3表达及其临床意义

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慢性乙型肝炎感染严重影响全球人类的健康，全球超过20亿人口感染HBV，4亿人为慢性感染者，在亚太地区更为重要，75%感染者在亚洲，中国和印度占50%，我国每年有约30万人死于HBV感染导致的肝衰竭、肝硬化、肝癌。

慢性乙型肝炎的发展受病毒复制状态和机体免疫应答两个主要因素的影响。近年研究显示，宿主免疫应答中，细胞因子信号传导抑制因子(Suppressor of cytokine signaling)SOCSl、SOCS3通过抑制细胞因子信号转导调节机体对细胞因子的过度刺激，可能与肝病的发生发展有关。

Yoshimura等于1995年发现了受细胞因子诱导的蛋白质，因其含有SH2结构域而命名为CIS(cytokine—inducible SH2一containing protein)，1997年Start，Endo和Naka所在的三个不同的实验小组，通过不同的方法相继发现了一类存在于细胞中，对细胞因子的信号转导具有负反馈调节作用的蛋白质因子，他们将其分别命名为SOCSl、JAB(JAK—binding protein)和SSI—l(SThT-inducedSTAT inhibitor—1)，后证实这三类物质实属同一种细胞因子，现统称为细胞因子信号传导抑制因子。1998年Hi lton等应用SOCSl的氨基酸序列在基因文库中进行筛选，发现了SoCS-2～SOCS-7。

最近的研究表明，SOCS蛋白是天然免疫和获得性免疫系统中关键的生理性调节因子，它们可以调节树突状细胞的激活和T细胞的发育和分化等活动，抑制很多细胞因子信号通路，并且在免疫性疾病、感染性疾病发生中发挥重要的作用。

SOESl通过SH2结构域与细胞因子受体胞内段Janus激酶(JAK)结合，使之泛素化后降解，从而阻滞INF-Y、IFN—Q和IL一2、IL一6、IL-7、IL-12、IL一15等多种细胞因子的信号经STAT途径传导。若SOCSI-/-缺陷，小鼠表现为大量T细胞异常激活和致死性的剧烈炎症，并出现显著的生长迟缓，淋巴细胞减少，肝脂变以及严感染后的多器官功能衰竭，并在出生后三周内就死亡。因此，SOESl被认为是防止自身免疫的重要调节分子。

近年研究表明，SOCSl、SoCS3与慢性病毒性肝炎的炎症、纤维化及抗病毒治疗存在着一定的相关性。伴刀豆凝集素A建立的急性器官损伤动物模型发现肝脏的炎症和凋亡依赖于TNF-Q、IFN-Y及Fas—Fas配体的相互作用，这些急性肝脏损伤模型提供了很好的炎症及凋亡的体内系统，与病毒和非病毒引起的暴发性肝衰竭相关。Daewoon．g Jo等成功的把SOES3重组体转移到免疫细胞、肝脏和其它主要器官中，补充的SoCS3能够有效的抑制细胞因子信号介导的急性炎症和大块的肝脏凋亡及坏死、出血，增加了存活率。用CP--SOCS3治疗的老鼠肝脏组织结构正常，无肝脏凋亡和坏死的征象。此外SoCS3在治疗局部炎症和全身炎症综合征中可能是一种更好的策略。

Takafumi Yoshida等检测了慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C， CHC)及伴明显肝纤维化的209例患者SOCSl基因的甲基化，发现SoCSl的甲基化程度与肝脏的纤维化程度密切相关，提示SOESl基因的缺乏将促进肝损伤诱导的肝纤维化进展。

K．Imanaka等报道CHC患者干扰素治疗后，高SoCSl表达的患者对干扰素的持续病毒应答(SVR)显著低于SOCSl表达低的患者，作者认为，慢性丙型肝炎患者肝脏中SOCSl表达可能与干扰素治疗耐药产生有关。

Marcel lo Persico等对198例慢性丙型肝炎患者行经皮肝组织活检术，使用实时定量PCR方法检测SOCS3在肝脏组织中的表达，发现SOCS3在基因lb型患者中的表达高于基因2型，对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗无应答组SOCS3的表达高于应答组，采用免疫印迹法对18例无应答患者的肝脏组织SOCS3蛋白水平进行检测，发现基因1型的CHC患者肝脏中有更高的SoCS3蛋白表达，应答组与健康对照组比50(353表达更高。同样发现，在基因1型或2型中，SOCS3在无应答组的表达高于应答组，SOCS3高表达是干扰素联合利巴韦林治疗CHC患者效果的独立危险因素。

本课题通过荧光定量PCR的方法检测HBV相关性肝病外周血中SOCSl、SOCS3mRNA的表达情况，对SOCSl与SOCS3与HBV相关性肝病的临床意义进行了初步分析。为进一步研究与治疗(如未来细胞因子的治疗等)提供依据。



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