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抗菌药物所致肝损伤
2010年07月01日 来源：中国医学论坛报 作者：首都医科大学附属北京友谊医院 高岩 王倩怡 贾继东
关键词：抗菌药物;肝损伤
药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病。虽然研究表明DILI的发病率为1例/万人～1例/10万人，但由于上报体制不完善及大多数患者临床表现不典型等原因，DILI的真实发病率可能显著高于上述结论。有文献报告，在因急性肝炎及黄疸就诊的患者中，DILI患者约占近1/3。
在已上市的各类药物中，目前已知有1100多种具肝毒性。虽然引发DILI的各种药物所占比例在国内外有差异，但药物类型基本一致。国外报告，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及神经系统药物；此外，亦有以抗肿瘤及抗结核药为首位原因的报告。通过总结2003-2007年间国内发表的DILI相关文献，吴晓宁等发现抗结核药是导致我国DILI的首要病因（引起DILI的常见抗微生物药物见表）。
药物性肝损伤发病机制
DILI的发病机制大体上分为药物直接肝损伤及特异质性肝损伤，前者常可预测，而后者具不可预测性。目前，临床上发现的DILI常为不可预测性，即通过特异质性肝损伤机制发病。
药物直接肝损伤机制
造成直接肝损伤的药物对肝细胞的损伤作用无选择性。这些药物本身具有（或经肝脏代谢后产生）有害的活性物质（如亲电子基、氧自由基等），而后者可导致组织坏死、细胞凋亡。一些代谢产物还可通过亲电子基等与肝细胞蛋白质结合，诱发免疫损伤。
此外，有些药物（如口服避孕药）虽然对肝细胞无直接损伤作用，但可作用于胆小管转运蛋白，引起胆管阻塞。随着胆汁淤积的加重，胆汁酸盐的毒性作用可能进一步引发肝细胞损伤。
特异质性肝损伤机制
代谢特异质性肝损伤 此类肝损伤常因药物代谢酶遗传多态性导致代谢能力低下，继而使有害活性物质蓄积而发病。
细胞色素P450（CYP）系统在药物代谢过程中发挥重要作用，多数代谢特异质性肝损伤与CYP酶遗传多态性相关。CYP酶的特异性基因的等位基因发生改变（如点突变、缺失、插入及融合突变等），引起该基因表达产物（酶）的缺失和变异，最终表现出药物代谢的多态性。人肝脏的CYP 系统有四大基因群和多种基因亚群，均存在遗传多态性，其中CYP3A4与药物代谢最为密切，其次为CYP2D6 和CYP2C。
此外，其他酶类的遗传多态性也可引起代谢特异质肝损伤。例如，由于N-乙酰转移酶（NAT2）活性低下，异烟肼引发肝损伤的概率极高。
免疫特异质性肝损伤 一些药物或其活性代谢产物，可与内源性蛋白质共价结合形成免疫复合物，成为新抗原。
正常情况下，机体对这些新抗原具有免疫耐受性，不会引起机体免疫反应。但在某些病理状态下（如肝细胞被破坏或死亡），共价结合的特异蛋白作为新抗原被释放至细胞外，经抗原提呈细胞吞噬、分解，形成具有抗原性的靶点，诱导T细胞增殖活化，进而产生特异性抗体，作用于表达抗原靶点的肝脏细胞引起肝损伤。
药物性肝损伤分型
根据病程长短 DILI大体上分为急性药物性肝损伤及慢性药物性肝损伤。世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会（CIOMS）将肝功能异常持续时间不超过3个月定义为急性肝损伤。在我国，以首次发病、肝功能异常持续时间不超过半年者定义为急性肝损伤；未再次服药、但发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者定义为慢性肝损伤。
DILI的临床表现多样，组织学检查亦呈现多种病理改变。其中，急性药物性肝病常表现为急性肝炎、急性肝内胆汁淤积、急性脂肪肝等；慢性药物性肝病则可见慢性肝炎、肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、胆管消失综合征、肝血管病变、肝脏肿瘤性病变等。
根据生化结果 CIOMS又将DILI分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型三种。此分类以丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）的比值（R）进行判断。具体分类标准如下。肝细胞型：ALT≥2正常值上限（ULN）且R≥5；胆汁淤积型：ALP＞2ULN或R≤2；混合型：ALT及ALP均＞2ULN且2＜R＜5。
在经历了急性肝功能损伤后，DILI患者多数可在数周至数月内自愈。然而，小部分患者的临床表现将会长期存在，肝功能检查结果反复波动，组织学检查显示活动性病灶持续存在。
慢性DILI多由免疫介导，发病过程中常有发热、关节痛、皮疹等肝外表现；血液学检查可见嗜酸性粒细胞增多、循环免疫复合物阳性、自身抗体阳性（药物相关性自身抗体可能阳性）；肝组织学检查可见嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成等。须注意，由于肝脏病变的长期存在，随着病情逐渐进展，慢性DILI患者最终均有可能进展为肝纤维化及肝硬化。
药物性肝损伤的诊断与防治
诊断 在多数情况下，DILI起病隐匿且常与原发疾病相重叠，病情轻者及发病初期患者的症状和体征缺乏特异性；此外，患者对药物所致肝损伤意识不强，常遗忘或刻意隐瞒服药史，致DILI诊断困难。
1990年，巴黎共识国际会议提出了药物与肝损伤因果关系的半定量诊断标准。
1993年，达南（Danan）等在此基础上建立了罗素优克福因果关系评估方法（RUCAM）诊断标准。从服药与发病时间关系、病程、危险因素、伴随用药、非药物因素、既往药物肝损害报告和再用药反应等7个方面，量化评价药物与肝损伤的因果关系。
1997年，玛丽亚（Maria）等提出了新的DILI因果关系评分诊断标准，简化了原诊断标准，便于临床医师的广泛使用。
有研究表明，虽然Maria诊断标准简单易行，但对潜伏期长或胆汁淤积型DILI，以及停药后演变为慢性或死亡病例的评价不足，而Danan标准的特异性较高。因此，目前应用最为广泛的仍为RUCAM。
防治 对现症DILI患者，最重要的治疗措施是立即停用可疑药物。对因病情需要而不能立即停药的患者，可考虑减量或改用其他药物。此外，保肝退黄及支持治疗也是DILI的常用治疗方法。糖皮质激素对DILI的疗效尚不确定，尤其对合并自身免疫现象者的有效性及安全性仍需大样本临床研究证实。有研究表明，人工肝支持治疗对重症DILI患者效果良好。
总之，抗微生物药物是引起DILI的重要原因。由于缺乏特异性临床表现，全面详细地了解用药史是诊断DILI的最重要手段；及时停用可疑药物是最重要的治疗措施，强化支持治疗可改善重症患者的临床预后。
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发表于 2010-10-4 14:57
