本帖最后由 黑人 于 2010-9-9 12:59 编辑
来源：江苏正大天晴
一、 阿德福韦供临床医师参阅的临床前药理毒理研究及文献的综述
二、 阿德福韦酯治疗慢性乙肝病毒感染
三、 阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎病人48周的疗效及安全性研究
四、 谈阿德福韦酯在慢性乙肝患者中的使用
阿德福韦供临床医师参阅的临床前药理毒理研究及文献的综述
江苏正大天晴药业
阿德福韦(Adefovir dipivoxil)是于1990年由Starrott等合成，为小分子开环核苷酸类似物，9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤(adefovir、PMEA)的前体药物，具有广谱抗病毒活性，对逆转录病毒、豆病毒、疱疹病毒和嗜肝病毒均有很强的抑制作用。
本品在细胞内转化成二磷酸盐，在体内半衰期为17小时，二磷酸盐螯合于DNA末端，抑制HBV-DNA聚合酶，阻止DNA链的延长，抑制病毒的复制，本品对病毒变异株也有作用。
一、药效学
在鸭乙型肝炎病毒感染鸭体内进行治疗试验，观察药效。试验结果表明：鸭乙型肝炎病毒感染鸭在感染后第7天口服阿德福韦，30mg/Kg组一天2次，10天给药后对鸭血清DHBV-DNA水平的抑制效果显著，三批试验统计学处理结果都有非常显著作用(P≤0.01)，15mg/Kg组给药后第10天对感染鸭血清DHBV-DNA水平也有显著抑制效果，统计学处理两批P≤0.05，一批P≤0.01。但停药3天抑制％与对照组对比，仅1批效果显著P＜0.01，7.5mg/Kg组一天2次10天对感染鸭血清DHBV-DNA效果不稳定。试验说明有效剂量在15-30mg/Kg1天2次10天组。30mg/Kg口服1天2次10天未见毒副反应。
在乙型肝炎病毒基因转染的人肝癌细胞系2.2.15细胞中，研究阿德福韦对细胞的毒性和对HBsAg、HBeAg及HBV DNA分泌的抑制效果。两批试验表明：阿德福韦16.0μg/ml开始两倍稀释，加入细胞培养8天，对细胞半数中毒浓度TC50为20μg/ml，最大无毒浓度TC0为10μg/ml。最大无毒浓度时对HBsAg分泌的抑制率为15.3±6.9％；对细胞HBeAg分泌无抑制作用，对HBV DNA的抑制率为59.3％，抑制HBV DNA的IC50为6.1μg/ml。
二、一般药理
采用开阔法、Irwin行为试验法、避暗法、平衡法观察，对小鼠灌胃给予3、6、15mg/Kg(分别相当于临床成人推荐剂量的18、36、90倍)三种剂量阿德福韦，对小鼠的一般行为和神经系统无明显影响。对狗在麻醉状态下静脉注射5、10、20mg/Kg(分别相当于临床成人推荐剂量的30、60、120倍)三种剂量阿德福韦，对狗心血管和呼吸系统无明显影响。
三 、毒理学
1、急性毒性
阿德福韦经口给药后，14天观察期内，高剂量组小鼠给药后有委靡、小便失禁、大便稀、消瘦现象，随着剂量递减，症状减轻，一周后成活小鼠逐渐恢复正常；1562mg/Kg组动物3天后出现委靡，一周后活动恢复正常；1250mg/Kg组动物无明显中毒症状。其急性经口途径LD50为2435.42(2159.16～2775.42)mg，约相当于人临床用量的14583倍(人的推荐口服用量0.167mg/Kg)。
阿德福韦经腹腔给药后，14天观察期内，高剂量组小鼠注射后1min有委靡、小便失禁，2d后开始消瘦；随着剂量递减，症状减轻；205mg/Kg组动物无明显中毒症状。其急性经腹腔途径LD50为322.39(258.78～396.16)mg，约相当于人临床用量的1930倍。
2、长期毒性
健康SD大鼠经口灌胃阿德福韦3个月，剂量分别为120mg/Kg、60mg/Kg、30mg/Kg，试验结果表明：中、低剂量组动物摄食量正常，体重增长良好，高剂量组摄食量仅在少数周次低于对照组。给药中期的尿常规发现高剂量组2例尿蛋白阳性。血常规、血生化各项指标均未见异常，病理解剖无肉眼可见的病变，各主要脏器的重量及脏器系数与对照组相比也无明显差异。病理组织学检查高剂量组与对照组未见明显差异。
Beagle狗经口喂饲阿德福韦6个月，剂量分别为12mg/Kg、6mg/Kg、3mg/Kg，试验进行满3个月时，作中期检测。3mg/Kg组动物一般行为、食饲效率、体重血液学、尿常规、血液生化学、心电图未见明显异常，而12mg/Kg、6mg/Kg组多数动物出现少食、恶心、活动减少、变血、食饲效率及体重明显下降，血液学表明12mg/Kg组ALT明显升高、ALB降低，6mg/Kg组Crea明显升高，Glu下降。12mg/Kg组动物死亡1只，解剖检查见肠道内腔粘膜广泛出血，进一步作病理学镜检见肺淤血、肺水肿，严重肝细胞脂变，肾小管上皮细胞广泛性空泡变形及间质淤血淤血，小肠溃疡形成等病变。
3、致突变试验
采用组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97，TA98，TA100，TA102进行阿德福韦微生物回复突变试验。试验结果表明，在0.1～5000g/0.1ml/皿剂量范围内，在加S9和不加S9平行条件下测试，阿德福韦阿德福韦微生物回复突变试验结果为阴性。
4、生殖毒性
于大鼠受孕后6～15天，每天经口灌胃分别给以阿德福韦32、8、2mg/kg(分别相当于临床推荐剂量的192、48、12倍)，观察该受试物的母体毒性、胚胎毒性及致畸性，结果表明：各剂量组孕鼠体重、活胎数、胎鼠体重、身长、外观、骨骼、内脏异常等指标与阴性对照无统计学差异，而阿司匹林组与阴性对照组比较有统计学意义。高剂量组有阴道流血的孕鼠数明显多于对照组。结果表明，在本实验条件下，高剂量阿德福韦对SD大鼠有一定的母体毒性，但未见阿德福韦有明显的胚胎毒性和致畸作用。
四、药代动力学试验(文献)
1、吸收
大鼠口服阿德福韦的生物利用度为38.2％，达峰时间为1小时，峰值浓度为0.45μg.ml-1，AUC为2.95μg.h.ml-1，半衰期为4.8小时。
2、分布
对小鼠静脉注射[3H]PMEA后，PMEA主要集中分布在肾、肝和肺，肺和肝浓度约为肾的40～50％，心、脾次之，脑组织中含量最低，注射60分钟后脑组织中血药浓度以低于检测范围，而肝肾的血药浓度仍相当高。
3、消除、排泄
小鼠静脉注谢PMEA10mg/Kg到250mg/Kg，药物以原形从尿液中排泄，24小时内尿液PMEA累积排泄量达给药剂量的64～70％，且不随初始给药剂量的不同而有所改变。
PMEA小鼠静脉给药后主要以原形存在，肾和肝组织匀浆中惟一可分离并检测到的代谢产物是PMEA的单磷酸盐形式(PMEAp)。阿德福韦口服后在循环系统内检测不到未经转化的前体药，其惟一的代谢产物是PMEA。
NMRI小鼠尾静脉注射PMEA25～500mg/Kg，血浆药物清除呈非剂量依赖和单指数；PMEA的血浆消除半衰期(t1/2)在7.0～12.5min间，分布容积是0.30L/Kg～0.36L/Kg，总体清除率(CL)在1.21～2.41L.h-1.Kg-1间。雄鼠SD大鼠静脉给药后，其血浆中PMEA的浓度呈二次指数方式衰减，半衰期α和β分别为0.20及3.14小时。
五、临床
国外临床试验表明，阿德福韦治疗慢性肝炎病人，通过近乎完全的抑制病毒复制达到治疗目的。阿德福韦治疗后，乙型肝炎病毒指数下降速率常数为0.48±0.23/d，病毒消除半衰期是1.44±0.23/d。HBV-DNA水平较基线值平均下降达99.6％～99.99％。阿德福韦治疗副反应较小，程度较轻，最常见胃肠道不适和ALT升高，与运道相关的肌酸磷肌酶(CPK)升高，发生频率治疗组与安慰剂组比较无明显差别。
美国Gilead公司用于治疗慢性乙型肝炎的两次Ⅲ期临床试验均已结束。首次Ⅲ期临床试验中，作为单一疗法的每日一次10mg的安全性和有效性的关键性试验资料表明，515例慢性HBV感染的患者与安慰剂组相比该药在用药48周后与基线相比达到了改善肝组织结构的主要终点。通过肝组织活检在53％的使用阿德福韦治疗的患者中可以观察到这种结果，而安慰剂组中只有25％。而本品在30mg剂量的小规模试验中没有发现该药的更大益处。
第二次Ⅲ期临床试验结果于近期公布，使用该药单一疗法的每日一次10 mg的安全性和有效性试验资料表明，185例带有前核变异慢性肝炎病毒的患者使用该药48周，64％患者的肝组织结构得到改善，而安慰剂组观察到这种结果的只有33％。
阿德福韦酯治疗慢性乙肝病毒感染
正大天晴 张伟
慢性乙肝病毒感染是我国乃至全球突出的公共卫生健康问题。患者如不采取正确治疗，将有15％～25％慢性乙肝最终将进展为肝硬化和肝细胞癌。抗病毒是治疗慢性乙肝的关键已成为全球的共识。既往临床使用的抗病毒药物有干扰素和拉米夫定，但干扰素存在副作用多、患者耐受性差的缺点；拉米夫定长期使用病毒耐药率高、停药后易复发。近来一种新的抗乙肝病毒药物——阿德福韦酯，经我国SFDA批准用于慢性乙肝患者的治疗。
一、阿德福韦酯介绍
阿德福韦酯(ADV)为开环的核苷类抗病毒药，通过终止HBV DNA链的合成和抑制HBV DNA聚合酶而有效抑制HBV复制，并能减少具有转录活性的cccDNA。已有多项研究表明，阿德福韦酯对乙肝病毒野生株、前C/C区变异株以及拉米夫定耐药变异株均有作用。临床治疗慢性乙型肝炎患者，能明显提高血清学应答、生物化学应答及组织学应答率。长期使用患者耐受性良好、诱导耐药病毒基因变异的可能性较小，因此更适合慢性乙肝的长期治疗。目前，美国肝病学会(AASLD)、欧州肝病学会(EASL)、亚太肝病学会(APASL)和我国肝病学会推荐阿德福韦酯不仅作为慢性乙肝初治患者的一线药物，而且作为拉米夫定耐药患者的替代治疗。
二、阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎
1、HBeAg阳性慢性乙肝治疗：
根据一项全球多中心、随机、安慰剂对照试验研究显示，阿德福韦酯10mg/日治疗HBeAg阳性慢性乙肝48周、96周、144周，血清HBV DNA(PCR)转阴率分别为28％、45％、56％；HBeAg转阴率分别为21％、42％、51％；HBeAg血清转换率分别为12％、29％、43％；ALT复常率分别为58％、71％、81％。并且患者在48周和96周肝组织学病变改善率分别为59％和53％；炎症坏死病变改善率分别为79％和71％；纤维化病变改善率分别为54％和41％。
国内应用阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝48周的随机双盲、多中心临床试验结果显示，血清HBV DNA下降了3.6(log10/ml)，HBV DNA转阴率达到44.6％，ALT复常率达到63.4％，HBeAg转阴率为15.7％，HBeAg血清转换率为9.4％，该研究取得了与国外研究相似的结果。
2、HBeAg阴性慢性乙肝治疗：
HBeAg阴性慢性乙肝与乙肝病毒前C/C区基因变异有关，临床以病情反复、易进展为肝硬化、抗病毒疗程难以确定等为特点。根据一项全球多中心、双盲、安慰剂对照试验研究显示，阿德福韦酯10mg/日治疗HBeAg阴性慢性乙肝48周、96周、144周、192周，血清HBV DNA(PCR)转阴率分别为51％、71％、79％、85％，ALT复常率分别为72％、73％、69％、81％，并且患者在48周、96周肝组织学病变改善率分别为64％、79％。
3、拉米夫定耐药病毒株感染治疗：
过去几年中，因使用拉米夫定发生乙肝病毒YMDD变导耐药的患者人数在不断增加。YMDD变导使拉米夫定对病毒的敏感性下降约25倍，患者出现治疗中和停药后病情复发，有些患者甚至发生肝功能失代偿。体外研究显示，阿德福韦酯对拉米夫定耐药变异株有很强的抗病毒活性，并有多项研究资料表明，阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝患者有明显的治疗作用，对失代偿性肝病，包括肝硬化，以及肝移植前后对拉米夫定耐药患者也同样有效。
国内随机双盲、多中心临床研究，评估阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的代偿期慢性乙肝患者的疗效和安全性。阿德福韦酯10mg/日治疗至48周时，血清HBV DNA阴转率为42.9％，ALT复常率为75.0％，HBeAg阴转率为14.8％，HBeAg血清转换率为11.1％。
国外一项为期1年的开放研究，加用阿德福韦酯治疗40例拉米夫定耐药的失代偿期慢性乙肝患者，观察其疗效和安全性。结果显示，在拉米夫定继续治疗基础上加用阿德福韦酯10mg/d，可以显著抑制HBV DNA，改善肝功能。治疗52周后，92％患者出现血清HBV DNA下降；基线时ALT异常者53％恢复正常；基线时HBeAg阳性患者中30％HBeAg转阴、4％HBeAg血清转换。亦有几项研究认为，对拉米夫定耐药的失代偿性肝硬化患者、乙肝肝移植患者在继续给予拉米夫定治疗的同时加用阿德福韦酯治疗后，能显著持续地抑制病毒复制，并明显改善肝功能，对肝移植患者能提高存活率。
三、阿德福韦酯安全性和耐药
1、安全性：
在全球开展的多中心临床研究中，每日10mg阿德福韦酯治疗慢性乙肝患者显示出良好的安全性和耐受性。受试患者不良反应发生率低且与安慰剂组相似，主要不良反应为乏力、头痛和胃肠道不适以及可逆性血清转氨酶升高。少数患者出现肾功能相关指标异常，HBeAg阴性患者治疗至96周时有2.5％出现血清肌酐较基础值上升44.2uol/L，至144周时则为4.2％，在停药后上述情况均缓解；而治疗HBeAg阳性患者至144周时则没有出现上述情况。因此，长期使用阿德福韦酯需监测肾功能指标，对有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全病史的患者，应常规检测血清肌酐和血磷指标。
2、耐药性：
研究发现，在阿德福韦酯抑制乙肝病毒逆转录酶过程中可发生RT区的病毒基因突变，变异类型为N236T、A181V。临床观察统计，阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝48周、96周、144周耐药发生率分别为0％、1.6％和3.1％；治疗HBeAg阴性慢性乙肝48周、96周、144周、192周耐药发生率分别为0％、3％、11％、18％。研究认为，阿德福韦酯的耐药发生率低，且发生时间晚。
四、总结和展望
慢性乙肝是一个复杂、进展性的疾病。目前，慢性乙肝治疗比较困难，长期疗效有限。阿德福韦酯是一种新型的核苷类抗病毒药物，对HBV野毒株和拉米夫定耐药株都有很强的抗病毒活性，更重要的是长期使用耐药发生率低且晚，因此，阿德福韦酯是治疗慢性乙肝一个较理想的选择。
阿德福韦酯能够适应不同类型的慢性乙肝患者的治疗需要，长期治疗能持续抑制病毒复制、提高病毒应答率、恢复肝功能、改善肝组织炎症坏死，特别是对拉米夫定耐药者更具良好的治疗效益。患者长期使用不良反应轻、耐受性良好。因而，阿德福韦酯在临床应用上具有很大的应用前景。
总之，阿德福韦酯的开发和临床应用是核苷类抗病毒药物的又一次进步，如何合理使用阿德福韦酯还需要以后进一步研究和解决：(1)随着多种核苷类似物的上市，阿德福韦酯能否与其他抗病毒药物联合、序贯治疗以期提高病毒持久应答和减少病毒耐药值得进一步研究；(2)阿德福韦酯能否用于儿童、孕妇等特殊人群的治疗；(3)阿德福韦酯长期使用发生的耐药和不良反应还需要仔细了解和认真对待。相信在不久的将来，阿德福韦酯临床治疗研究将会提高到一个新的水平。
阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎病人48周的疗效及安全性研究
——一项随机、双盲、多中心的临床研究
研究负责单位：北京大学第一医院
研究参加单位：北京佑安医院、中国医科大学附属第二医院、西安交通大学第一医院、西安交通大学第二医院、南京医科大学第一附属医院
一、研究简介
阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)1990年由Starrott等合成，为核苷酸类似物，在细胞内双磷酸化后形成有活性的阿德福韦双磷酸盐，具有抗病毒作用。通过终止病毒DNA链的合成及抑制HBV DNA多聚酶有效抑制HBV复制。临床前的药理学及临床研究结果表明，阿德福韦酯对野生型HBV和对拉米夫定耐药的YMDD变异株均有作用，可以用于临床治疗。
此研究的目的是通过随机、双盲、多中心的临床试验，评价江苏正大天晴药业股份有限公司生产的阿德福韦酯(名正TM)治疗HBeAg阳性、HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎患者和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性。
二、研究设计
根据药物临床试验质量管理规范(GCP)要求，临床试验方法采用多中心、随机、双盲的方法。试验药品由江苏正大天晴药业股份有限公司免费提供。本临床研究分两个阶段：第一阶段为48周研究注册申报，于2003年12月开始，2005年3月结束。第二阶段为48～96周后续临床研究，进一步评价阿德福韦的疗效及安全性，目前正在进行之中。
1、甲组(HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者)：根据随机双盲的原则将病人分为A、B两组。
A组：阿德福韦酯10mgQD，前12周为盲法治疗，12周后揭盲继续用阿德福韦治疗36周，总疗程48周(n=120)。B组：安慰剂10mgQD，12周揭盲后改用阿德福韦酯10mgQD治疗48周，总疗程60周(n=120)。
2、乙组(YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者)：选择用拉米夫定治疗6个月后出现YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者，这组病人除符合甲组的要求及YMDD变异临床表现外，须YMDD变异实验室检测阳性。根据随机双盲的原则，将患者分为C、D两组：
C组：拉米夫定加用阿德福韦酯10mgQD，治疗12周(n=30)后揭盲，停用拉米夫定，继续用阿德福韦10mgQD疗程48周。D组：拉米夫定加用安慰剂10mgQD，治疗12周(n=30)后揭盲，改用阿德福韦10mgQD治疗48周，总疗程60周。
三、试验结果
1、入选病例数分析
本研究分两大组：HBeAg阳性慢性乙型肝炎组(以下简称甲组)和YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎组(以下简称乙组)。按照随机双盲原则，甲组又分A组和B组，乙组又分C组和D组。甲组共入选230例，因基线HBV DNA小于105而剔除3例，符合ITT为227例，符合PP为215例，脱落12例，脱落率为5.2％；乙组入选58例，因基线HBV DNA小于105 而剔除1例，符合ITT为57例，符合PP为55例，脱落2例，脱落率为3.45％。甲组、乙组随机入组病例可比性分析具有可比性。
2、阿德福韦酯治疗HBeAg阳性、DNA阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效
(1)疗程满12周的疗效(双盲期)：12周双盲期A组用阿德福韦酯10mgQD，B组用安慰剂10mgQD，ITT分析(PP相似)A组HBV DNA转阴率和有效率和总有效率分别为6.3％和71.4％和77.7％，B组分别为1.7％和16.5％和18.3％，两组有非常显著的差异(P =0.0000)，HBV DNA下降值中位数A组B组分别为2.793和0.295，有显著性差异(P=0.0000)说明阿德福韦有明显的抗HBV作用，表(略)。
(2)第12～48周的疗效(开放期)：第12～48周开放期试验，A组继续用阿德福韦酯10mgQD，B组改用阿德福韦酯10mgQD。结果显示，HBV DNA下降值(中位数)与基线值比较下降明显，且疗程愈长，下降愈明显。ALT复常率、HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率亦随疗程的延长逐渐上升。疗程满48周时，DNA下降了3.6(log10/ml)，HBV DNA阴转率达44.6％(HBV DNA＜1×103拷贝/ml为阴性)，ALT复常率达63.4％，HBeAg转阴率为15.7％，HBeAg血清转换率为9.4％。国外报道，用阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者48周时，HBV DNA转阴率为21％(HBV DNA≤4×102拷贝/ml为阴性)，HBeAg血清转换率为12％，我们的研究结果与此相似。表(略)。
3、阿德福韦酯治疗拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效
(1)疗程满12周的疗效(双盲期)：2周随机双盲安慰剂平行对照试验，C组为拉米夫定＋阿德福韦酯，D组为拉米夫定＋安慰剂。结果显示，主要疗效指标HBV DNA的总有效率和HBV DNA下降值，C组为64.2％和2.731，D组为13.8％和0.586，C组明显好于D组，两组差异有非常显著性(P=0.000)。治疗过程中C组有1例，D组有4例因ALT明显升高＞10ULN，按照方案允许使用了保肝降酶药物。ALT复常率C组好于D组，但两组差异无显著性(P＞0.05)。说明本研究用药阿德福韦酯对拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎病毒的复制有明显的抑制作用，表(略)。
(2)第12～48周的疗效(开放期)：C组12周揭盲后，停用拉米夫定，继续用阿德福韦酯；D组停用拉米夫定和安慰剂，改用阿德福韦酯。第12～48周开放期的试验结果显示，HBV DNA下降值中位数与基线值比较下降明显，且疗程愈长，下降愈明显。ALT复常率、HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率亦随疗程的延长逐渐上升。疗程满48周时，HBV DNA下降了3.7(log10/ml)，HBV DNA阴转率达到42.9％(HBV DNA＜1×103拷贝/ml为阴性)，ALT复常率达到75.0％，HBeAg转阴率为14.8％，HBeAg血清转换率为11.1％，表(略)。
4、安全性评估
(1)不良事件：阿德福韦酯治疗HBeAg阳性及拉米夫定引起YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎48周过程中共发生30例不良事件，其中和药物可能有关的有16例(包括实验室检查异常)，不良反应发生率为5.56％(16/288)。常见不良反应为恶心、头痛、乏力、消化不良、腹胀、尿蛋白异常、肌酐升高等，都为轻中度。其中血清肌酐超过基线值0.6mg/dl为3例(24周、36周、48周各1例)除48周那例未见随访结果，判为与药物可能有关，其他两例到36周和48周肌酐复常，为一过性升高，与药物可能无关。
(2)严重不良事件：本研究期间共发生1例严重不良事件(SAE)，经判定与药物无关。
四、讨论
阿德福韦酯治疗HBeAg阳性、HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎患者12周，随机、双盲、安慰剂平行对照试验结果显示，主要疗效指标HBV DNA的总有效率和HBV DNA下降值，治疗组明显好于安慰剂组，两组差异有非常显著性(P＝0.000)。ALT复常率治疗组亦好于安慰剂组，两组差异有显著性(P＝0.035)。说明本研究阿德福韦酯有明显的抑制乙肝病毒复制作用，并能改善肝功能。
第12～48周开放期的试验结果显示，HBV DNA下降值(中位数)与基线值比较下降明显，且疗程愈长，下降愈明显。ALT复常率、HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率亦随疗程的延长逐渐上升。疗程满48周时，DNA下降了3.6(log10/ml)，HBV DNA转阴率达到44.6％(HBV DNA＜1×103拷贝/ml为阴性)，ALT复常率达到63.4％，HBeAg转阴率为15.7％，HBeAg血清转换率为9.4％。国外报道，用阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者48周时，HBV DNA转阴率为21％(HBV DNA≤4×102拷贝/ml为阴性)，HBeAg血清转换率为12％，我们的研究结果与此相似。
B组在安慰剂治疗12周后HBV DNA阴转率和下降值均不明显，揭盲改用阿德福韦酯治疗后HBV DNA和ALT指标均明显改善，治疗后的动态变化与A组相似。
阿德福韦酯治疗拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者12周，随机、双盲、安慰剂试验结果显示，主要疗效指标HBV DNA的总有效率和HBV DNA下降值，治疗组明显好于安慰剂组，两组差异有非常显著性(P＜0.01)。ALT复常率治疗组好于安慰剂组，但两组差异无显著性(P＞0.05)。说明本研究阿德福韦酯对拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的乙肝病毒复制有明显的抑制作用。
第12～48周开放期的试验结果显示，HBV DNA下降值中位数与基线值比较下降明显，且疗程愈长，下降愈明显。ALT复常率、HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率亦随疗程的延长逐渐上升。疗程满48周时，HBV DNA下降了3.7(log10/ml)，HBV DNA阴转率达到42.9％(HBV DNA＜1×103拷贝/ml为阴性)，ALT复常率达到75.0％，HBeAg转阴率为14.8％，HBeAg血清转换率为11.1％。
关于安全性，应用阿德福韦酯治疗HBeAg阳性及拉米夫定引起YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎48周过程中，共发生30例不良事件，其中和药物可能有关的有16例(包括实验室检查异常)，不良反应发生率为5.56％(16/288)。常见不良反应为恶心、头痛、乏力、消化不良、腹胀、尿蛋白异常、肌酐升高等，都为轻中度。其中血清肌酐超过基线值0.6mg/dl有1例，因未见随访结果，判为与药物可能有关。仅1例发生严重不良事件，与药物无关。
对阿德福韦48～96周的疗效及安全性评价的临床试验在继续进行，并同时进一步研究阿德福韦临床治疗的终点。
五、结论
经过48周临床试验，阿德福韦有明显抑制HBV DNA复制，改善肝功能的作用。对HBeAg阳性及拉米夫定引起YMDD耐药突变的慢性乙型肝炎病人均有明显疗效，与药物可能相关的不良事件少而轻，肾毒性少，未发生与药物相关的严重不良事件。因此阿德福韦是治疗HBeAg阳性及拉米夫定引起YMDD耐药突变的慢性乙型肝炎患者的安全有效的抗HBV药物。
谈阿德福韦酯在慢性乙肝患者中的使用
正大天晴 张伟
阿德福韦酯是近来在我国上市的新型核苷类抗病毒药物，它为慢性乙肝患者抗病毒治疗又增添了一个新的选择。为了帮助患者了解和使用阿德福韦酯，尽可能的做到其疗效最大化和副作用最小化，为此，我们来谈一下阿德福韦酯在慢性乙肝患者中的使用。
一、正确了解阿德福韦酯的适应证
1、阿德福韦酯适用于HBV复制活跃、肝功能异常或肝脏有明显炎症的成人慢性乙肝患者。
有些患者对根治乙肝心情迫切，认为只要HBsAg阳性或诊断为乙型肝炎，而不考虑是否HBV复制活跃和肝脏炎症活动就开始用阿德福韦酯治疗，其结果导致一些无症状HBV携带者疗效很低。因此，患者在选用阿德福韦酯治疗时必须掌握合适的适应证：即炎症活动、肝功能异常，HBV复制活跃的慢性乙肝患者，符合这些要求的患者使用阿德福韦酯疗效才会更好。而无症状HBV携带者因机体呈免疫耐受状态，暂不适合阿德福韦酯治疗，携带者应以定期复查、监测病情为主，必要时做肝脏活检，一旦发现血清转氨酶升高或肝活检有明显肝脏炎症病变(≥G2)，同时病毒复制活跃时，即可采取阿德福韦酯治疗。
2、阿德福韦酯可用于拉米夫定耐药患者的替代治疗。
拉米夫定在控制病情进展、改善预后等方面效果明确，但其长期使用引起YMDD变异发生率高。YMDD变异常伴有HBV DNA和ALT水平的反跳，40.6％的患者可出现病情急性加重，有些患者因并发重症肝炎而死亡。在阿德福韦酯没有上市之前，拉米夫定耐药复发的问题一度成为困扰临床治疗的难题，尽管采用泛昔洛韦或干扰素联合拉米夫定以及拉米夫定联合胸腺肽等治疗方法但均未获得临床普遍认可。根据已有的体内外研究发现，阿德福韦酯对拉米夫定发生的各种耐药变异株均有效，临床用其治疗拉米夫定治疗失效和拉米夫定耐药的慢性乙肝能显著抑制病毒复制，明显改善肝功能。阿德福韦酯除了能抑制拉米夫定耐药的HBV，还对失代偿性肝硬化患者、肝移植后再复发的患者同样有效。目前国内外慢性乙肝治疗指南及共识均推荐阿德福韦酯作为拉米夫定耐药患者的替代治疗。
二、合理使用阿德福韦酯的剂量及疗程
1、阿德福韦酯治疗成人慢性乙肝的标准剂量为每日10mg。
阿德福韦酯为口服制剂，成人每日服用阿德福韦酯10mg(1粒)是国际通用的治疗慢性乙肝的标准剂量。任何通过加量治疗的办法只会增加副作用和费用，而且疗效不见得明显提高。在治疗或维持治疗中采取间歇服药的办法只会增加病毒反弹的机会和促使病情不稳。因此，对阿德福韦酯使用而言，加量和间歇服药都是不推荐的。
2、阿德福韦酯尚无固定疗程，长期治疗有利于稳定病情。
同其他核苷类似物一样，阿德福韦酯也没有固定疗程，这主要是核苷类似物对病毒复制的原始模板cccDNA难以清除。由于现实彻底清除乙肝病毒的目标还无法实现，临床评估抗病毒治疗的最佳指标是完全应答(CR)，治疗获得CR的患者抗病毒停药后一般能保持病情稳定。因此，阿德福韦酯治疗是否继续用药或停药应根据治疗应答和肝病程度来考虑。对HBeAg阳性患者，当2次检测(每次至少间隔6个月)，HBeAg血清转换并伴有HBV DNA检测不出时可停药。对HBeAg阴性患者，当3次检测(每次至少间隔6个月)，HBV DNA(PCR法)测不出和ALT正常时可停药。未达停药标准和过早停药是导致病情复发的普遍现象，因此，患者需要高度重视并接受临床医师的正确指导。
目前所有抗乙肝病毒药物尚不能彻底清除病毒，对慢性乙肝患者来说，坚持抗病毒治疗是慢性乙肝治疗最为可靠的措施。研究资料表明，坚持阿德福韦酯长期治疗不仅能获得疗效的明显提高，而且可以维持对肝病的长期控制。
三、了解阿德福韦酯对各类慢性乙肝的治法
1、HBeAg阳性慢性乙肝：
现初步认为，阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢乙肝至少需用药1年以上，其治疗的效果与治疗前ALT升高的幅度有关，若治疗前黄疸不明显，ALT水平越高，其显效的应答率也越好。HBeAg阳性慢性乙肝治疗完全应答的定义为治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换。获得完全应答的患者在停药随访超过1年发现92％的患者仍持久保持病情稳定。
2、HBeAg阴性慢性乙肝：
HBeAg阴性慢性乙肝抗病毒治疗后复发率高、治疗终点难以确定，因此需要长期治疗。干扰素制剂长期注射耐受性差、拉米夫定长期使用耐药性高，均不利于患者的长期治疗。阿德福韦酯能持续抑制病毒复制且耐药率很低，因此可作为治疗HBeAg阴性慢性乙肝的一线药物，其治疗的时间至少需用药2年以上，治疗完全应答的定义为治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不出(PCR法)。有学者认为，阿德福韦酯联合免疫调节剂可以提高HBeAg阴性慢性乙肝治疗的持久应答率。
3、乙肝肝硬化：
乙肝肝硬化患者只要有病毒复制就可以进行抗病毒治疗，由于干扰素制剂具有免疫调节作用、有引起肝脏失代偿的危险；肝硬化患者需要长期治疗应避免首选耐药率高的拉米夫定。阿德福韦酯对HBV复制具有较强的抑制能力，并且诱导耐药病毒基因变异的可能性较小，因此更适合肝硬化患者的长期治疗。有国外数据提示，在HBV肝硬化治疗中，无论患者处于什么疾病阶段，应用阿德福韦酯可能最具成本效益优势。
4、拉米夫定耐药患者：
从目前的研究来看，阿德福韦酯是治疗拉米夫定耐药的首选治疗。阿德福韦酯对于拉米夫定耐药是序贯还是联合阿德福韦酯治疗，目前尚无一致意见。一般认为，对于肝功能代偿期患者重叠治疗3个月或HBV DNA阴转后再撤掉拉米夫定是安全可行的，但对于失代偿期患者则应联合治疗。代偿期患者改用阿德福韦酯治疗24周后仍没有明显的病毒抑制，那么应考虑改变治疗(即转换到不同的制剂或者加上第二种制剂)，以避免发生病毒突破或耐药。比如换用或联合恩替卡韦治疗。
5、恩替卡韦耐药患者：
国外研究资料显示，恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者1年的耐药率为1％，2年为10％。研究认为，拉米夫定耐药患者不应只应用恩替卡韦单一药物作替代治疗。据体外试验研究，恩替卡韦耐药病毒株除了含拉米夫定耐药变异之外还同时出现HBV逆转录酶多个部位的变异，如T184A/G/I/S、S202G/I和M250V变异。这种恩替卡韦耐药株对阿德福韦酯仍很敏感，因此，对于恩替卡韦耐药患者的治疗可以考虑换用或联合阿德福韦酯治疗。
四、密切观察阿德福韦酯治疗中及结束后的病情变化
1、治疗及结束后随访观察：
患者在阿德福韦酯治疗过程中及结束后，必须定期观察血清学应答、生物化学应答及组织学应答情况，尤其要重视血清HBV DNA水平的动态变化。ALT、HBeAg和/或HBV DNA血液学至少每3个月检测一次，必要时每1个月。如果发生病情反复的情况，患者不得自行停药。对于病情反复的患者如排除阿德福韦酯耐药引起，治疗时间过短是导致病情复发的普遍现象，继续使用阿德福韦酯再治疗仍然有效。另外，对于拉米夫定耐药加用阿德福韦酯治疗后未采取重叠治疗而直接停用拉米夫定出现的病毒反跳，应继续恢复拉米夫定再治疗。
2、耐药监测：
使用阿德福韦酯治疗1～4年的耐药率分别为0％、2％、7％、15％，约比拉米夫定耐药发生率低15～20倍。耐药突变发生在乙肝病毒逆转录酶RT区A181V/T和N236T的位点突变，且以N236T为主。体外试验发现N236T变异株对拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等核苷类似物敏感。患者在治疗和随访过程中如发生HBV DNA逐渐回升，可对这两个位点进行直接测序或探针杂交，如检测到耐药变异株建议改换恩替卡韦治疗。
3、不良反应监测：
国外一项研究报告了阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，长期研究4～5年的资料。对70例接受阿德福韦酯治疗的患者随访5年，结果证实4例患者血清尿肌酐水平升高。因此长期应用阿德福韦酯治疗时应密切观察肾功能。治疗过程中如发生各种不良反应，应作出及时处理，减量或停药。
五、总结
慢性乙肝患者在使用阿德福韦酯治疗时应遵循以下原则：(1)严格掌握阿德福韦酯治疗的适应征。不应该用药时，如无症状的慢性乙肝患者，不可随意使用。只有当HBV有明显复制，而且肝脏有明显炎症活动时方可考虑用阿德福韦酯治疗。(2)对拉米夫定耐药的患者应及时考虑阿德福韦酯序贯或联合治疗，而不是等到病情严重时方才治疗。(3)在使用阿德福韦酯治疗时应严格掌握使用剂量和使用的连续性。(4)阿德福韦酯治疗是否继续用药或停药应根据治疗应答和肝病程度来考虑，同时要接受临床医师的正确指导。(5)由于阿德福韦酯治疗疗程的不确定性，为达到最好的治疗效果，应尽可能的长时期用药。(6)在阿德福韦酯单药治疗失败的情况下，联合用药有可能取得治疗效果。(7)在阿德福韦酯治疗过程中及结束后，应定期随访观察，及时做耐药监测、评估治疗效果和发现药物可能发生的副作用。必要时调整治疗方案，以达到最佳的个体化治疗。
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发表于 2010-9-9 12:54
