拉米夫定联合六味五灵片治疗慢性乙型肝炎疗效观察

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拉米夫定联合六味五灵片治疗慢性乙型肝炎疗效观察
杨丽敏  陈寒冬 王守云  赵志军   房雷


摘要 观察拉米夫定联合六味五灵片治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎（CHB）效果。方法：100例慢性乙型肝炎患者分为：治疗组50例，对照组50例；治疗组：拉米夫定100㎎1/d、六味五灵片2g 3/d，对照组给予拉米夫定100mg 1/d、护肝片1.4g 3/d,疗程24周，疗程结束继续口服拉米夫定。观察ALT、HBV-M、HBVDNA定量及肝纤维化指标等。结果：治疗结束时治疗组：显效18例、有效26例、总有效率94%，对照组：显效6例、有效21例、总有效率54%。两组有效率比较p＜0.05，有统计学意义。两组治疗后肝纤维化各项指标比较p＜0.05，有统计学意义。结论：拉米夫定联合六味五灵片具有较好的抑制乙肝病毒复制、恢复肝功能及抗纤维化的作用，是治疗慢性乙型肝炎有效方法。


关键词：乙型肝炎 慢性 拉米夫定 六味五灵片 抗病毒 抗纤维化
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染后易于慢性化，并有发展成肝硬化、肝癌的可能，目前多采用综合治疗的方法，包括改善肝功能、抗纤维化、抗病毒、调节免疫等治疗，拉米夫定具有良好的抑制病毒作用，从而间接阻断肝纤维化形成，但其持久性及e抗原的血清转换率低，因而疗效尚不满意。六味五灵片具有阻止星状细胞的活化、改善肝功能损伤及双向调节作用，我们将二者联合应用取得了较好的疗效现报告如下：


资料与方法


1临床资料  选取2009年11月-2010年6月于我院就诊的100例e抗原阳性的慢性乙型肝炎患者，男67例、女33例， 年龄20-59平均34.32岁，HBsAg阳性2-27年。全部病例诊断符合2000年《病毒性肝炎防治方案》【1】及2005年我国《慢性乙型肝炎防治指南》【2】，并且符合下述条件：（1）血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBcAb阳性、HBVDNA载量≥1×103拷贝/ml,(2) ALT水平在正常4-15倍（正常高限值为40U/L)，并排除酒精、肝脏毒性药物等原因引起者。分为治疗组50例，对照组50例，两组年龄、性别、病程均无明显差异，具有可比性。
2治疗方法
治疗组：拉米夫定（葛兰素史克公司生产）100㎎1/d，六味五灵片（世博金都制药厂生产）2g 3/d，联合治疗24周，此后继续拉米夫定单药治疗。
对照组：拉米夫定（葛兰素史克公司生产）100㎎1/d，护肝片1.4g 3/d。
3观察指标及方法  
3.1 治疗前、治疗结束，采用ELISA方法检测：HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb（试剂由北京万泰生物有限公司生产）；乙肝病毒核酸扩增（PCR）荧光定量法检测HBVDNA定量值（参考值＜1.0x103拷贝/ml，试剂由杭州博口科技有限公司生产,仪器型号为BA7600）；采用日立7180全自动生化分析仪检测肝功能（主要测ALT、AST），（试剂由北京首医生物科技有限公司生产）；采用增强化学发光免疫分析法检测肝纤维化各项指标（试剂由北京泰格科信生物科技有限公司生产）。
4疗效判定标准【3】  
　   ①显效: HBeAg阴转或HBeAg/抗- HBe血清转换、HBV DNA阴转,肝功能ALT、AST复常; ②有效: HBeAg未阴转、HBV DNA 阴转,肝功能ALT、AST复常; ③无效:未达到上述指标。
5统计方法  所有数据均应用 SPSS11.5 统计软件包进行数据处理。文中计量数据用均
作者单位：河北省秦皇岛市第三医院中西医肝病科
*通讯作者：河北省秦皇岛市海港区建国路222号 Tel:13603231655  Email：[email protected]
数±标准差（ ±s）表示，统计学分析采用方差分析，P<0.05为有统计学差异。


结果


1. 两组患者临床疗效比较：治疗结束时治疗组显效18例（36%）、有效26例（52%），无效3例（6%），总有效率94%。对照组显效6例（12%）、有效21例（42%）、无效23例（46%），总有效率54%。两组有效率比较x2=13.40, p＜0.05。

2  两组患者治疗前后血清学标志物的变化

表1两组患者治疗后血清病毒标志物、及ALT变化（n=50）
组别 HBVDNA阴转率（n）% E抗原阴转率（n）% E抗原血清转换率（n）% ALT复常率（n）%
治疗组 (42)84 (16)32 (13)26 (47)94
对照组 (33)74  (7)14  (6)12 (34)68
x2 4.320 4.574 3.184 10.981
p 0.038 0.032 0.074 0.01

3  两组患者治疗前后肝纤维化指标的变化

表2两组患者治疗前后肝纤维化指标变化比较

组别 HA(mg/l) PCⅢ(ug/l) Ⅵ-C(ug/l) LN(ug/l)
治疗组 治疗前 150.5±39.4 236.5±23.7 256.5±29.7 326.5±85.7
治疗后 86.0±21.4△ 103.5±45.6△ 89.6±39.7△ 102.0±35.1△
对照组 治疗前 176.3±32.1 264.3±13.2 306.3±56.9 312.3±11.9
治疗后  96.3±54.3﹡ 201.3±37.6﹡ 258.3±59.3﹡ 236.0±34.7﹡
△与治疗前比较t=4.034，p＜0.05；﹡与治疗前比较t=1.402，p＞0.05
△与﹡比较t=2.842 p＜0.05

讨论

乙型肝炎病毒感染后易于慢性化，并有发展成肝硬化、肝癌的可能，主要是因HBV感染后, 机体对病毒的免疫应答而导致机体肝细胞损害, 进而肝脏纤维组织形成和降解失去平衡, 纤维组织增多则形成肝纤维化。 HBV是导致肝纤维化和肝硬化的根本原因，因此对于慢乙肝主要采用抗病毒、抗纤维化、调节免疫等综合治疗。不同的抗HBV药物有其不同的作用靶位,通过不同的作用靶位来抑制HBV复制和表达[ 4 ] 。
拉米夫定为口服核苷类药物,为2′,3′- 双脱氧-3-硫胞嘧啶核苷,简称3 TC。最先用于艾滋病的抗病毒治疗。后来发现,其对HBV 复制中逆转录过程的抑制作用也十分显著,于是人们开始应用其治疗慢性HBV 感染[ 5] 。其作用靶位是抑制HBV聚合酶,使HBV复制受到抑制,具有使患者血清HBV DNA转阴较快的特点,是目前应用较广的强有力抗病毒药物之一[4 ] ，其安全有效的抗病毒作用，已得到了大家认可，同时它可通过对乙肝病毒的抑制作用, 减轻了HBV引起的肝细胞的炎症、变性和坏死, 从而改善肝功能和肝组织病理过程，阻止了肝纤维化的发展。
六味五灵片是由五味子、女贞子、灵芝孢子粉等中药组成其含有的微量元素能有效清除引起肝细胞氧化损伤的过氧化物和活动性自由基，避免肝细胞损伤。同时所含多种生物因子，在一定条件下转换成为GRT血管修复因子，它不仅能修复已受损的肝细胞，还具备促使肝细胞再生的功能。六味五灵片可通过多种机制改善肝损伤，抑制过度病理性修复，降低转化生长因子TGF-B的释放，阻止肝星状细胞的活化，从而防止肝纤维化和肝硬化。还可通过双向调节免疫系统，在不同免疫状态下具有不同的调节作用，可使环磷酰胺降低的IL-2升高，使硫唑嘌呤引起的IL-2超常升高受抑制，而对正常肝组织则无明显的影响，显示了明显的双向调节作用[6]。
采用联合用药的目的,就是在于作用HBV 多个靶位,即对HBV 复制过程多个环节进行干扰和阻断.本组资料显示拉米夫定与六味五灵片联合应用24周时其HBV DNA 转阴率、e抗原血清转换率、ALT复常率均明显高于同期单用拉米夫定组（p＜0.05 ），对于肝纤维化各项指标的改善优于拉米夫定单药治疗组（p＜0.05 ），本研究结果表明两药联用有协同抗病毒或提高拉米夫定抑制乙肝病毒的作用,并有效的降低纤维化各项指标，从而改善肝功能，阻止肝纤维化的进展，稳定病情，且未见明显的不良反应，是值得推荐的一种治疗方法，但样本量小，尚需进一步扩大样本量以获得更为精确及合理的数据以指导临床。

参考文献

1中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会，病毒性肝炎防治方案。中华肝脏病杂志，2000，8：324-329.
2 中华医学会肝病学分会、感染病学会，慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志，2005，13: 881-891.
3 中华医学会. 慢性乙型肝炎防治指南[ J ]. 中华肝脏病杂志,2005, 13 (12) ∶881 - 891.
4 斯崇文. 从HBV 的复制过程认识抗HBV 药物的作用效果和抗HBV 的策略[J ] . 临床肝胆病杂志,2000 ,16 (3) :131-133.
5 DOON G SL , TSAI CH , SCHINAZI RF , et al. Inhibi-tion of the replication of hepatitis B virus in vitro by 2’ , 3’-dideoxy-3’-thiacytidine and related analogues [ J ] . Proc Natl Acad Sci USA , 1991 , 88 : 8495-8499.
6 程荣贵。六味五灵片治疗肝炎后肝硬化疗效分析[J].中华临床医学研究杂志，2008，14（10）：1498.



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