核苷类药物治疗慢性乙型肝炎病毒感染的益处和风险

Interferon

第二军医大学长征医院 缪晓辉
（原载：2009年《肝脏》12月第14卷）
越来越多的循证医学证据表明，核苷类药物通过抑制乙肝病毒复制，给慢性乙型肝炎病毒感染者带来的益处非常明显，但药物副作用亦不可忽视。我国感染科医师和肝病科医师对核苷类药物的认识已经比较深刻，核苷类药物的处方量仍然在增加。临床上抗病毒方案的决定，包括初始用药的选择、治疗过程中的监测、治疗后用药方案的修改、药物副作用的处理等，也日趋规范。但是，还存在认识上的偏差，尤其是如何全面和准确地评估核苷类药物的受益与风险，从而最大限度地发挥核苷类药物的优势，最大可能地规避其潜在风险，仍然是当前和今后需要高度重视的问题。
一、血清乙型肝炎病毒载量与预后关系的启示
中国台湾学者开展的持续时间长达13年、在自然状态下观察乙肝病毒基因载量动态变化及其与慢乙肝转归关系的REVEAL（risk evaluation of viral load elevation and associated liver disease）研究[1、2]，其结果引起了全球感染病和肝病学者的高度重视。该研究揭示了在没有药物干预的所谓自然状态下影响慢性乙型肝炎患者预后，尤其是发展为肝硬化和原发性肝癌的因素有多个，包括饮酒、吸烟、E抗原状态、转氨酶水平和HBV DNA载量等，在这些因素中乙肝病毒载量的基线水平以及持续维持水平是与肝硬化和肝癌的发生发展密切相关的独立危险因素。HBV DNA载量<300拷贝/mL和≥等于106拷贝/mL两组人群的累计肝硬化发生率分别为4.5%和36.2%；肝癌累计发生率分别为1.3%和14.9%；同时还证实，无论是肝硬化还是肝癌的发生率，都与HBV DNA的拷贝数呈载量依赖关系。还尤其指出了，HBV DNA载量为300～9999拷贝/mL的人群，肝硬化和肝癌的发生率显著高于低于300拷贝/mL的人群，这对欧美指南确定的E抗原阳性慢乙肝患者HBV DNA载量≥105/mL作为启动抗病毒治疗标准是否合适提供了借鉴资料。不过，2009 美国肝病学会慢乙肝实践指南没有降低HBV DNA载量的"门槛"[3]；2009欧洲肝病临床实践指南把E抗原阳性和阴性慢乙肝患者开始抗病毒治疗的HBV DNA载量标准定为≥2000IU/mL[4]。REVEAL研究尽管揭示的是自然状态下病毒含量与转归的关系，但是研究结果却明确地提示最大限度抑制病毒复制，降低乙肝病毒含量的迫切性和必要性。
如果说REVEAL研究结果没有涉及主动干预，即通过抗病毒药物降低病毒载量以改善慢乙肝转归的话，那么拉米夫定和恩替卡韦长期抗病毒治疗的研究结果，则提供了直接抑制病毒复制后获益的证据。Liaw等[5]报告，651名慢乙肝患者接受拉米夫定治疗平均时间32.4月后（达到治疗终点），治疗组有7.8%的患者仍表现为疾病进展，而安慰剂组疾病进展率则为17.7%；治疗组Child-Pugh评分比治疗前升高者为3.4%,对照组为8.8%。另外，前者肝癌发生率为3.9%，后者则达7.4%。Schiff等[6]采用随机、双盲、对照研究，观察恩替卡韦抗病毒治疗分别对E抗原阳性、阴性和耐拉米夫定三组患者组织学改善的情况。结果表明，治疗后48周，各组Knodell炎症坏死评分改善大于2分以及纤维化未加重的比例分别是80%、75%和57%,拉米夫定对照组分别为64%、60%和29%；对于入组前已经存在纤维化和/或肝硬化的患者，恩替卡韦治疗后48周Ishak纤维化评分得到改善的三组比例分别是57%、59%和43%，拉米夫定对照组分别是49%、53%和33%。Liaw等[7]观察了完成恩替卡韦临床研究ETV-022、ETV-027和ETV-901计划的63名患者，分别在治疗中位数1年和6年时肝组织病理检查结果，发现治疗后1年和6年，HBV DNA小于300拷贝/mL者分别为70%和100%，伴随病毒复制的抑制，肝组织学改善非常显著，治疗后6年肝组织学改善达96%，其中Ishak纤维化评分下降大于等于1分和2分者分别为88%和44%。
上述流行病学和临床研究结果所提供的证据均表达了相同的意义：高病毒载量是慢性乙肝患者预后不良的重要因素，降低病毒载量不仅可以从生化而且从肝脏组织学改善肝损害，这无疑改善了慢乙肝患者的预后，由此不难得出抗病毒治疗一定是获益的结论。
二、克里夫定因严重副作用而终止临床试验给我们的启示
获益和风险有时是并存的。最近，韩国学者Kim[8]等报告两例慢性乙型肝炎患者使用克里夫定后出现严重肌病,其中一例42岁女性患者使用克里夫定16个月后出现进行性全身无力，以及登爬楼梯困难、坐位立起困难，肌酸激酶（CK）升高至750U/L，肌肉活检显示炎细胞浸润、肌纤维变性和坏死，停用克里夫定2个月后CK下降至接近正常，临床症状逐步改善。另一例45岁慢性乙肝合并肝癌的女性患者，在使用克里夫定13月后，出现登爬楼梯和站立困难，并逐渐加重，2个月后，CK值由526U/L升高至1259U/L，肌电图检查显示肌肉损害，肌肉组织活检光镜下发现变性并萎缩的肌纤维、巨噬细胞浸润，遂将克里夫定替换为恩替卡韦，1个月后症状消失，CK下降至68U/L。
克里夫定抑制乙肝病毒复制的作用很强，而且停药后复发率很低，显示了很好市场开发前景，但是由于在2期和3期临床药物试验期间不断有严重肌病的病例报告，专门从事抗感染药物研发的美国Pharmasset制药公司主动撤销进行中的3期临床药物实验，表现了对患者的高度负责。美国著名肝病学者Lok[9]就克里夫定"事件"特别撰文论述了核苷（酸）类似物导致肌肉神经损害的相关事件，并探讨了可能的机制，同时也给临床医生提出了警示，还对Pharmasset公司对患者负责的行为给予了褒奖。
实际上，早在1995年就有学者报告了一个具有潜在抗HBV作用的核苷类药物-非阿尿苷（FIAU）在2期临床试验中出现了严重的毒性反应，包括肝衰竭、乳酸酸中毒、严重肌肉和神经损害等[10]。该药很快被终止了2期临床实验。而更早的可以追溯到上一个世纪70和80年代曾经使用过的单磷酸阿糖腺苷（ARA-AMP），也是因为严重和多见的神经损害而被终止临床应用[11]。上述种种给我们一些启示：第一，核苷类药物，由于其结构与核酸合成所必须的核苷或核苷酸的结构相似，干扰或终止病原体基因合成的同时也干扰人体基因组包括线粒体基因组合成就在所难免；第二，线粒体是参与能量代谢过程的主要细胞器，线粒体基因是独立于人体染色体基因组的基因，而且复制过程活跃，所以核苷类药物有可能首先会损害线粒体结构和功能；第三，肌肉尤其是骨骼肌组织中线粒体含量远远高于其他组织器官，所以在使用核苷类药物治疗慢乙肝过程中更多出现肌肉损害就很容易得到解释；第四，包括核苷类药物在内的任何治疗药物，出现毒副反应甚至很严重的毒性难以避免，研发人员和临床医生要有清醒的认识和高度的敏锐性，及时发现、及时报告，使受试者和患者的损害降到最低，这也临床药物实验的知情同意所遵循的赫尔辛基宣言的精髓之所在；第五，上市后药物的扩大临床观察和对可能的副反应进行"定向"验证和评估实为必要。由于样本数的限制，出现几率超过千分之一的药物副作用很难在3期临床被发现，而在数万、数百万计的广大患者使用后就大大提高了发现的几率。历史上的很多教训是非常深刻和没齿难忘的，比如反应停事件。
三、正确认识核苷类药物抗病毒获益与风险性的矛盾
（一）辩证认识和了解核苷类药物的毒副作用
迄今临床实践和循证医学证据已经充分证实，现已上市并广泛应用于治疗慢性HBV感染的5种核苷类药物是基本安全的，但是少见或偶发的不良反应仍需要引起临床医师的重视和加深认识。
拉米夫定是所有核苷类药物中安全性最高的药物，有报告使用后可以使转氨酶轻度（2～3倍）升高，但与对照组没有明显差异。然而该药过高的耐药发生率，降低了医患双方的接受度。我国有长达10年使用拉米夫定的经历和经验，同时也积累了数量不小的耐拉米夫定的患者群。因此处理拉米夫定耐药的问题比副反应更迫切和重要。
阿德福韦长期使用尽管没有资料显示可导致肾功能衰竭，但是的确在少数患者中出现了与药物相关的血肌酐升高。全球3期临床研究发现，在肝功能代偿良好的患者，应用阿德福韦4～5年后肾毒性发生率为3%。一旦出现血清肌酐升高，是否停药或能否停药？是否减量或如何减量？这些问题都需要进一步观察和积累经验。由于阿德福韦在中国是其他核苷类药物耐药后唯一的挽救治疗药物，且价格相对便宜，其应用价值不可否定。但是建议对使用时间超过一年的患者每3个月检测血清肌酐，对于有肾脏疾病者和失代偿期肝病患者尽可能不选择阿德福韦，一旦选用则必须缩短监测测血清肌酐的间隔时间。
临床对照研究发现，恩替卡韦的安全性与拉米夫定相似，其抑制病毒的强度与速度以及耐药发生率优于拉米夫定，是被美国和欧洲指南推荐的一线药物。但是临床前期研究发现，恩替卡韦在30倍于临床使用剂量时可导致部分啮齿类动物肺腺癌的报告迄今留下一个悬念，尽管迄今尚未见恩替卡韦增加肝癌发生率和其他肿瘤的报告。但是业已就这个问题而开展的，纳入10 000个病例、长达10年的随访观察是实事求是的行为。
所有核苷类药物均可使CK升高，但是以替比夫定导致CK升高，以及肌肉和周围神经的损害更为多见。GLOBE临床试验和中国3期临床试验显示，应用替比夫定104至156周，1.4%患者出现3-4级CK升高，同时亦有1.4%患者表现为肌痛或肌炎。替比夫定与聚乙二醇干扰素联合使用后周围神经病变的发生率（18.75%）比单用替比夫定（0.28%）明显增加，故不主张这种联合治疗。临床上，使用替比夫定后伴随CK明显升高后出现的疲乏、酸痛、无力等表现并非罕见，个别病例甚至出现行走困难，虽停药后可以恢复，但是应当加强副作用监测和不良件事件报告；替比夫定是唯一被批准的B级药物，对于育龄夫妇阻断乙肝病毒垂直传播是可供谨慎选择的。
尚未在中国上市的替诺福韦，是迄今抑制病毒复制能力最强、长期治疗可以发生S抗原血清转换、耐药发生率最低的核苷类药物，也是被美国和欧洲指南推荐的一线药物。中国医师对该药有较高期盼。该药亦可导致血肌酐升高，还可导致骨软化和骨密度降低，偶有报告可诱发范可尼综合症（Fanconi syndrome）。
（二）毒副作用以外的其他风险性同样需要高度重视和规避
应用核苷类药物治疗慢性乙肝除药物毒副反应外，还面临病毒耐药风险、停药后复发和加重病情的风险，对胎儿和儿童的生长发育可能带来的危害。如何规避风险，争取最大获益，一直是临床医师最为关注的问题。
目前已经在全球上市的5种抗乙肝病毒核苷类药物，各自的安全性、抑制病毒的速度和强度、耐药发生时间和发生率、治疗适应人群，以及发生耐药或不良事件后的处理方法等均有其特点或特殊性。因此在慢乙肝患者初治时就应当根据各种核苷类药物的特性，经过权衡利弊，包括充分评估近期和远期经济负担后合理选择核苷类药物，一旦开始用药就必须加强监测，包括对治疗应答监测和副作用监测，并适时正确处理。
笔者认为对于初始用药的选择、应答不佳的处理和优化治疗，以及临床耐药后的挽救治疗等问题，不仅要注重患者的"个体化"，而且要注重药物的"个性化"，遵循某个线路向前走是一种相对被动的应对策略，起好步开好头甚为重要。一旦迈出选药和用药的关键一步，随后出现的问题更应该综合衡量，充分体现"个体化"和"个性化"，这才符合临床思维的特征和规律。美国和欧洲指南将核苷类药物初治选择分类为一线和二线药物，尽管某些提法可能与中国的国情不符合，但是总体上是具有针对性的，是有很大参考意义的。我国少数临床医师在使用核苷类药物治疗过程中仍然存在两个极端的问题，张口闭口必"指南"，甚至手捧"指南"看病者为数不少；但是，不能遵循"指南"的基本规范，随意开方的医师同样不鲜见。笔者曾经指出过的所谓"超市式"开方现象目前仍然存在[12]；医师始终处方某一个核苷类药物的情况并非罕见；对于是否和如何初始联合用药、如何监测耐药、耐药后如何换药或加药、如何监测和处理不良反应、如何掌握治疗终点和制定停药策略等，这些每天都将面临的实际问题也是比较棘手的问题，都要求临床医师必须不断学习、不断提高、"持续改进"，以期熟练掌握药物的"个性"及其相关问题，避免滥用核苷类药物。
最后，有必要强调的是，中国是慢乙肝发病人数最多的国家，绝大多数诊治慢性乙型肝炎的中国专科医师，已经积累了较为丰富的使用核苷类药物的经验。无论是见证核苷类药物对中国广大慢乙肝患者带来的巨大收益，还是对核苷类药物抗病毒治疗过程中出现的相关问题的处理，包括药物不良反应的处理，我们是有发言权的。今后必须把从经治病例中获得的点滴体会不断地积累起来，形成我们的研究成果，造福全球慢乙肝患者。 参考文献
1. Iloeje UH，Yang HI，Su J，et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis b viral load. Gastroenterol,2006,130:678-686.
2. Chen CJ, Yang HI, Su J,et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA, 2006,295:65-73.
3. Lok ASF and McMahon BJ. AASLD Practice guidelines chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology, 2009,50:1-36.
4. European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B. J Hepatol,2009,50:227-242.
5. Liaw YF, Sung JJY, Chow WC,et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med,2004,351:1521-1531.
6. Schiff E, Simsec H, Lee WM, et al. Efficacy and safety of entecavir in patients with chronic hepatitis B and advanced hepatic fibrosis or cirrhsis. Am J Gastroenterol, 2008,103:1-8.
7. Liaw YF, Chang TT, Wu SS, et al. Long-term entecvir(ETV) therapy results in reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histologic improvement in patients with HBeAg(+) and (-) chronic hepatitis B (CHB):results from studies ETV-022,027,and -901. Hepatology，2008 s1:706A.
8. Kim BK, Oh J,So, Kwon Y, et al. Clevudine myopathy in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol,2009,51:829-834.
9. Fleischer RD and Lok ASF. Myopathy and neuropathy associated with nucleos(t)ide analog therapy for hepatitis B. J Hepatol 2009,51:787-791.
10. Mckenzie R, Fried MW, Sallie R, et al. Hepatic failure and lactic acidosis due to fialuridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronic hepatitis B, N Engl J Med, 1995, 333:1099-1105.
11. Lok AS, Wilson LA, Thomas HC. Neurotoxicity associated with adenine arabinoside monophosphate in the treatment of chronic hepatitis B virus infection. J Antimicrob Chemother,1984,14:93-99.
12. 缪晓辉，慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面值得探讨的一些问题.肝脏,2006,11:230-231,251


http://www.miaoxh.com/news/7355/?cate=70103



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老胶东

这么好的文章怎么没有顶贴的呢
多谢版主 辛苦了

坦然开心

顶。。。楼主辛苦了

guoshuoduo

好

大海潮水

学习

Joy925124

不是学医的啊，看着有点困难！

路过而已

看着有点困难

大鹏鸟

学习一下

堆积情感80

恩替卡韦在30倍于临床使用剂量时可导致部分啮齿类动物肺腺癌的报告迄今留下一个悬念，尽管迄今尚未见恩替卡韦增加肝癌发生率和其他肿瘤的报告。但是业已就这个问题而开展的，纳入10 000个病例、长达10年的随访观察是实事求是的行为。