肿瘤治疗：进展中的瓶颈还是瓶颈中的进展？zt

小小刘

肿瘤治疗：进展中的瓶颈还是瓶颈中的进展？

写在正文前面：感谢良金百辟对此文之帮助。虽然我们之前在PET-CT作为肿瘤筛查手段中的讨论中异见多于共识，但是本次看到你在另一个帖子里对讨论所持的态度，促成了我下决心整理一下自己的思路，写下这点文字。这些文字罗列问题多，并没有什么有意义的建议。因为本人也没有那个水平，权且写着，作为一段时间思考的纪录。

顺便向各位看官提一句，欢迎认真讨论，找茬的恕不奉陪。




    攻克肿瘤一直被医学界视作最主要的终极目标。但是花了这么长的时间，投入了如此强大的研究力量，我们接近这个目标的速度却并不令人满意。

    曾经，我们信心满满的认为，肿瘤的攻克并不遥远，然而过去的10几年却用事实告诉我们，我们离事实的真相还距离很远。

    闲话少说，先简单回顾一下当前治疗的现状，用事实来说明困难是否存在。

1．传统化疗：

    上世纪末，以紫衫类为代表的第三代化疗药物密集上市，将化疗的疗效提高了一个等级，但是究竟有多高呢，还是用一个例子来说明吧：

    下面这篇是中国人自己做的研究：

J Thorac Oncol. 2010 Jul;5(7):1033-41.
Adjuvant carboplatin-based chemotherapy in resected stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer.
Ou W, Sun HB, Ye X, Zhang BB, Yang H, Fang Q, Li P, Wang SY.
Department of Thoracic Surgery, Cancer Center of Sun Yat-sen University, Guangzhou, People's Republic of China.
Abstract
INSTRUCTION: We determined whether adjuvant vinorelbine/paclitaxel plus carboplatin prolonged overall survival among patients with completely resected stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer (NSCLC). METHODS: We randomly assigned patients with completely resected stage IIIA-N2 NSCLC to a control group or to a treatment group with vinorelbine/carboplatin or paclitaxel/carboplatin doublet adjuvant chemotherapy. The primary endpoint was overall survival; secondary endpoints were disease-free survival and the toxicity and safety of the regimen. RESULTS: This trial was terminated before accumulation of the planned numbers for registration because of the results of bigger clinical trial. Finally, 150 patients underwent randomization to vinorelbine/paclitaxel plus carboplatin (79 patients) or observation. In the chemotherapy group, 38 patients received vinorelbine plus carboplatin and 41 patients received paclitaxel plus carboplatin. In both groups, the median age was 57 years, 73% were men, and 28% had squamous carcinoma. Chemotherapy caused neutropenia in 82% of the patients (including grade 3 and 4 neutropenia in 42%), and there were no treatment-related deaths in this trial. After a median follow-up of 29 months (range, 1-110 months), the overall survival was significantly prolonged in the chemotherapy group, when compared with the observation group (33 months [95% confidence interval {CI}, 27.4-38.6] versus 24 months [95% CI, 15.8-32.2], p = 0.037), as was disease-free survival (32 months [95% CI, 21.3-42.7] versus 20 months (95% CI, 13.1-26.9), p = 0.020). The 5-year overall survival rates were 31.1% and 19.1%, respectively. CONCLUSIONS: Although with limitations, this clinical trial showed that adjuvant vinorelbine/paclitaxel plus carboplatin has an acceptable level of toxicity and prolongs disease-free and overall survival among patients with completely resected stage IIIA-N2 NSCLC.


    简单解释一下，这是一篇在已手术切除IIIA-N2(局部晚期，同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移) 患者中进行的研究，受试者分为2组，分别接受含铂+第三代化疗药物的双药方案（标准方案）或观察。中位随访29个月时，化疗组中位生存期是33个月，观察组是24个月。5年生存率分别是31.1%和19.1%。也就是说，5年后，化疗的人中还活着的比不化疗的人要多12个百分点。但还是有差不多70%的人要和这个世界说“撒油那拉”。

    当然，不同的肿瘤预后还是不一样的，比如乳腺癌就要优于肺癌。

    在第三代化疗药物好不容易获得一点疗效的提高之后，研究风气似乎立刻就转了风向，化疗药物开发似乎顷刻失宠，科学家和厂家都抢着去抱“基因研究” 的粗腿，似乎都认定这是解决肿瘤的终极武器，所以立刻把陪自己辛苦创业的黄脸婆扔到了身后。

    在追逐佳人多年无果之后，有人似乎开始回心转意了。一个专家在ASCO年会上对我们说：我（在展厅）看了一圈，今年展示在研化疗药物的公司多起来了。

    不过这几年冷落黄脸婆的后果还是很严重的：多年未见重量级的化疗药物诞生，好不容易出了个Ixempra（伊沙匹隆），结果在欧洲和中国还都撤回了。

2．靶向治疗：
    靶向治疗的先锋部队那是相当的惹眼，治疗Ph+ CML的伊马替尼(Imatinib)、治疗HER-2+乳腺癌的赫赛汀(Herceptin，trastuzumab)，还有治疗NHL的美罗华（Rituxan，利妥昔单抗）的出场都引来一片叫好声。

    可惜，华丽的开场冲昏了很多人的头脑，在还没有认识清楚这些药物为什么成功的时候，蜂拥而上的抱大腿者就开始积极地表衷心了。象跨国药厂，不管是不是做肿瘤药的药厂，在PINELINE上没有一串的靶向药物，似乎就体现不了自己的先进性。医学专家呢，对靶向药物的临床试验、参加药厂AB那都是相当的热心，开会更是不能不谈靶向。

    即使在易瑞沙(IRRESSA，gefitinib)开始出现问题后，人们还是没有意识到问题的所在，这一后果到今天才真正显露出来：09年下半年到今年上半年，靶向治疗药物的滑铁卢一个连着一个：sunitinib终止了在乳腺癌、肺癌中进行的试验，cetuximab在结肠癌领域进行的新研究（甚至是结肠癌领域规模最大临床研究之一）得出阴性结果。ASCO年会上大比例的阴性结果使得很多专家开始提出要对靶向治疗进行反思。

    至于那些获得阳性结果的研究，所体现出来的PFS/OS获益相对于对照组（一般都是化疗，也有用最佳支持治疗）大多在短短几个月。也就是说，花十几万、几十万获得的回报是百天上下的生命延长。

    让我们以多吉美这个首个延长晚期肝癌患者生存期的全身治疗药物为例看看靶向治疗的疗效：

SHARP研究结果显示，多吉美组患者的中位OS达到10.7个月，相比安慰剂组延长了2.8个月(延长 44%) (HR:0.69，P=0.00058)，多吉美组患者的中位TTP达到5.5个月，相比安慰剂组延长了2.7个月(延长73%) (HR:0.58,P=0.000007)。


链接出处

    请注意，这里多吉美是和最佳支持治疗比较，还不是和化疗比较，如果和刚刚经III期研究证实的FOLFOX4方案比较，还不见得占优。

    药厂当然不会管这个，他们只会拿着P值到处宣传我这个药多好多好。还好，管理部门还没有被完全蒙蔽，英国的NICE在这方面是个典范，中国的肿瘤新药审批虽然没有很好的卫生经济学数据可以参考，但是他们还是作出了自己的努力。

3．免疫治疗

    我对这块比较陌生，所以先引用一下别人的说法吧。

“过去的5年中，抗肿瘤疫苗领域没有取得任何进展，几乎所有的抗肿瘤疫苗都没有展现出临床意义上的优势，但也不能说明这些抗肿瘤疫苗一无是处。现在，临床研究人员和临床试验的发起者正满怀希望地朝着抗肿瘤疫苗研发的未来迈进。”
　 　在人们对首只治疗性癌症疫苗即将在美国或欧盟获得批准而充满期望之际，美国Dan  Jones对治疗性抗肿瘤疫苗研发过程中所面临的挑战进行了冷静的分析。
2005年，全球对治疗性抗肿瘤疫苗寄予非常高的期望，当时，至少有10只抗肿瘤疫苗处于Ⅲ期临床试验阶段，这些疫苗在设计时就以与肿瘤相关的抗原为靶标，从而获得有活性的、特异性的免疫疗法。但是5年过去了，这些疫苗中的绝大部分以完全失败告终，且至今尚没有一只疫苗获得美国FDA或EMEA的批准。


链接出处

小小刘

不过，该文提到了1个有希望的疫苗，治疗激素耐药前列腺癌的PROVENGE(sipuleucel-T)，另一个提到的药物实际不属于疫苗-晚期黑色素瘤的Ipilimumab。前者已经被FDA批准，后者也在ASCO年会报告了III期阳性结果，估计也很快会被批准。

    这2个结果当然是令人高兴的。但是高兴之余，隐忧还是不能避免——疗效的提高看来并不是很显著。在前列腺癌中，PROVENGE对中位生存期的延长（相对于对照组）只有4.1个月，而不用药患者也能活21.7个月。

The effectiveness of Provenge was studied in 512 patients with metastatic hormone treatment refractory prostate cancer in a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial, which showed an increase in overall survival of 4.1 months. The median survival for patients receiving Provenge treatments was 25.8 months, as compared to 21.7 months for those who did not receive the treatment.


链接出处

4．局部治疗及其他

    外科和其他介入治疗手段这里就不多讨论了。个人之见，除了移植和微创，对患者真正有意义的进步并不多。

    其他的嘛，异体干细胞移植倒是在机制上有着独特的优势，当然技术障碍也很多。



    谈完问题，那么出路何在呢？这么庞大的问题自然不是我这种二把刀可以讨论的。只说一点自己的思路。在此严正声明，本就是一家之言，谢绝扣“夹杂私货”之类的帽子。

一． 充分利用现有治疗手段，提高其疗效

    利用各项技术提高化疗的疗效，在现阶段可能还是最为实际的路径。在ASCO会后，一位专家这样说：“化疗还是肿瘤治疗的基石之一”。他还提出，化疗药物也需要“靶向给予”，也要寻找最合适的人群。当然这不是新观点，但是在分子靶向治疗遇到障碍之时，回归原先的思路也是正确的，何况其内涵较之20年前已有很大变化。

    化疗的靶向给予其实也在开展，除了药物基因组学领域的研究之外，当前分析分子标志物与化疗疗效之间关系的研究也不少，希望能得出一些有意义的结果。

    还有一种方法就是改变制剂形式，比如纳米白蛋白紫杉醇。

二．深入认识肿瘤发生机理和肿瘤的异质性

    这是最根本的办法，但是难度也更大，所以放到后面来讲。

    对肿瘤发生机理认识的不足和肿瘤的异质性是现有肿瘤全身治疗手段提高疗效最大的障碍，也是滑铁卢的主要原因。靶向治疗疗效低下的主要原因在于，对每个药物来说都有其真正有效的人群，但是现在研究和应用现状是，对此重视不够，导致药物的使用人群中大部分都不是适用人群，以致真正的有效人群被大量无效人群所稀释。比如EGFR-TKI，即使用现在的女性、腺癌、不吸烟为标准来挑选，可能也还是不足以保证高敏感性。BR19研究中受试者腺癌比例很高（57%），结果也一样说明不了问题。但是在真正的敏感人群里，疗效就不是以“月”来计的了，我认识的一个人就是参加易瑞沙赠药计划，2年了，一直控制很好，可惜这个计划不再给她药了，她只有去找走私的印度货了。

    但是，象CML这样90%以上都是PH+的情况毕竟是不太可能再找到第二个了。那么靶向治疗的疗效如何提高呢？毫无疑问，寻找更有效的标志物、把真正有效的人群挑选出来是比较合理的方案。而多靶点药物因为不良反应的问题，希望并不大。

    一个专家这样解释说，由于异质性的原因，一个肿瘤的疗效提高，会需要很多靶向药物，每个可能仅针对3-5%的患者，但是在这3-5%的患者中有效率需要达到很高，如80%。他形容这是“蛋糕要一块一块的切，骨头要一口一口的啃”。

    不过合适的治疗靶点并不是很好找的，我们熟知的那些癌基因、抑癌基因并不见得是合适的治疗对象。最近发现的潜在靶点有ALK和BRAF。

2007年，日本研究者在Nature(Nature 448, 561–566)上报道，2种基因（EML4：棘皮动物微管相关蛋白样4，ALK：间变淋巴瘤激酶）易位产生的融合蛋白具有激酶活性，这可能是部分患者发生肺癌的原因。各地报道这种情况在肺癌患者中占到5-10%不等，含吸烟和不吸烟的患者。PF-02341066是ALK抑制剂，最新公布的II期研究显示疗效令人鼓舞，但是还未经III期研究证明。


首先关注BRAF突变的是结肠癌，国外报道占7%，但是国内据说只有1%。今年报道的一项研究显示，BRAF突变引起的基因表达改变在各个病例之间非常稳定，其下游的活动包括对主要的发育通路如Wnt、TGF-β和MAPK通路的激活。而另一重要的基因K-ras 突变引起的基因表达改变则呈现明显的异质性，也就是说， K-ras突变带来的基因表达改变在不同患者之间可能都不一样。从临床治疗的角度来看，这一结果提示我们，表现一致的BRAF突变可能是靶向治疗的良好靶标，针对性治疗药物在突变患者中有希望获得很高的疗效。而大家熟悉的K-ras则很明确不是靶向治疗的对象。


    所以，下一步的工作可能是需要海量的基础工作，先找出合适的治疗靶点。象各药厂前阶段那样，非选择性的应用靶向治疗药物，那纯粹是和自己的钱袋子过不去。

    在把合适的靶点都找出来以后，问题也不见得都解决了。很可能有很多肿瘤并没有合适的靶点。如果把有靶标的肿瘤看作是类似“单基因病”，那么可能还有很多肿瘤是“多基因病”，这些患者要依靠靶向治疗解决问题，难度就更大了。

    这类患者的治疗和肿瘤免疫治疗遇到的情景有一点类似：都是面对一个出了问题的复杂网络。现有已经有研究试图对目前认识到的单个异常点去进行调控，效果并不好，甚至可能是反作用。其原因可能在于，你动了这个点之后，实际并不知道对整个系统带来的影响是什么。把网络中每个点都搞清楚了也不见得就有解决方案了，毕竟独立的点是一回事，点和点之间的作用是一回事，在一个系统中点和点之间的作用又是另一回事。肿瘤的狰狞面目逐渐显现，可现代科学准备好迎接这一挑战了吗？

三． 跳出现有框框，寻找突破性手段

    没有想法，欢迎补充，如有遗祸，概不负责…FFF

小小刘

至于那些获得阳性结果的研究，所体现出来的PFS/OS获益相对于对照组（一般都是化疗，也有用最佳支持治疗）大多在短短几个月。也就是说，花十几万、几十万获得的回报是百天上下的生命延长。

    让我们以多吉美这个首个延长晚期肝癌患者生存期的全身治疗药物为例看看靶向治疗的疗效：

SHARP研究结果显示，多吉美组患者的中位OS达到10.7个月，相比安慰剂组延长了2.8个月(延长 44%) (HR:0.69，P=0.00058)，多吉美组患者的中位TTP达到5.5个月，相比安慰剂组延长了2.7个月(延长73%) (HR:0.58,P=0.000007)。


链接出处

    请注意，这里多吉美是和最佳支持治疗比较，还不是和化疗比较，如果和刚刚经III期研究证实的FOLFOX4方案比较，还不见得占优。

    药厂当然不会管这个，他们只会拿着P值到处宣传我这个药多好多好。还好，管理部门还没有被完全蒙蔽，英国的NICE在这方面是个典范，中国的肿瘤新药审批虽然没有很好的卫生经济学数据可以参考，但是他们还是作出了自己的努力。

我爱枫红

我不是专家，没有医学知识，没有参与讨论的资格。
只是路过支持一下，楼主在这方面大有可为。

並顺便提个小女子问题：
1. 据说提升身体內p53癌抑制基因可令癌细胞凋亡；
2. 抑制癌细胞独有的终端酶，可令癌细胞做不出完美后代，加速衰退。

这两条楼主以为是否可行？

刚刚上研一，觉得很有用，很有特别的统观全局的研究思想，谢谢你

小伟

小小刘以其冷峻而现实的表述，往往说出难堪的真相。事实往往就是这样。所有崇高的标榜都没有现实的星点改变而有意义。
肿瘤治疗不是我们这些非研究者所能了解的。但相信，这个过程相当艰难和漫长，一代站在另一代的肩膀上会有攻克的一天。这其中，还会造出无数的神让人们膜拜。

liver_GZ

小小刘 辛苦。

目前对于进展期肿瘤的药物/方法疗效，无论是传统的放化疗，分子靶向药物等，其RR response rate; OS: overall survival; PFS: progression free survival等反映疗效的指标，都很不理想。

主要原因，是肿瘤的进展、转移涉及多因素的网络级联反应，目前的药物，仅仅专注于某个单一或数个环节，无法从总体上把握全局。

因此，更多的肿瘤相关学者，思考多方法联合的治疗手段，从理论上，这必然是今后肿瘤治疗的趋势和方向。

根草

学习了。谢谢ZL辛苦！

vincent226

披着羊皮的狼！药商

本人只是想说药商们都是披着羊皮的狼。并非是针对辛勤的小小刘LZ而言，为避免错误解读，特此声明！ 再次向辛勤的小小刘LZ致以敬意！

石头兔子

残酷的现实。