FibroScan对乙型肝炎肝纤维化的诊断

Interferon

来源: 中国医学前沿网   作者：吴晓宁，贾继东
单位：（首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心，北京 100050）
FibroScan对乙型肝炎肝纤维化的诊断
    肝纤维化是指肝脏内弥漫性纤维结缔组织沉积，是一个漫长而复杂的临床病理过程，临床上若能早期识别肝纤维化，并给予恰当有效的干预，则有望延缓或阻止肝纤维化的进展，延长患者生存期和提高生活质量。目前，慢性乙型肝炎是我国肝纤维化最主要的病因。近年来，随着干扰素及多种核苷（酸）类似物的出现，乙型肝炎抗病毒治疗已得到普遍推广，有报道表明抗病毒治疗能够延缓或阻止肝纤维化。
    肝纤维化并无特殊的临床症状和体征，诊断主要是依据血清生化指标、影像学及组织病理学手段。其中，肝活检仍被认为是目前判断肝纤维化程度和评价抗纤维化疗效的最佳标准，但因为其有创、潜在风险和难以做到多次重复等因素而限制了其在临床的广泛应用。近年发展了多种无创性诊断方法来评价肝纤维化，其中，瞬时肝弹性测定（Fibroscan）以无创、无痛、直观、可重复等特点而备受关注。

1　Fibroscan基本原理
    Fibroscan是2003年法国学者Sandrin等[1]提出的定量评价肝纤维化的方法。它采用一种切变弹性探测仪对患者进行瞬时肝弹性测定。其基本原理为：在均一介质中波的传播速度和介质的弹性（硬度）成比例，而在肝脏中组织的弹性和肝纤维化程度有关[2]。基于脉冲弹性波技术，通过仪器探头中轴的振动器发出低频弹性波，弹性波在患者体内穿过，同时通过探头上的脉冲回波器发射超声波跟踪弹性波的传播并测量其速度。弹性波的速度与组织的硬度直接相关，在仪器内部用特定方法将速度转变为弹性值，单位为千帕（kPa）。肝组织硬度越大，弹性波在肝内传播速度越快，仪器所显示的弹性值越高，据此可判断出肝纤维化程度[3，4]。
2　FibroScan的操作方法[3]
    受试者取仰卧位，右手抱头，以最大限度展现肋间隙。在探头上涂抹导电凝胶后，将探头垂直置于肋间隙，准备测定肝弹性。被测定部分的肝脏厚度至少在6 cm以上，且没有大的血管结构。在施加适当的压力后，按下探头上的按扭发射低频弹性波，同时捕获装置开始跟踪并捕获回波信号，测量的深度一般在25～45 mm之间。对每位受试者，应成功捕获10次回波，其中位值代表肝脏的弹性。只有保证操作的有效性，才能取得可靠的结果。
    操作有效性的标准有2个：即所得测定值的四分位间距应小于中位值的1/3，操作成功率（成功捕获回波次数/总发射次数）应大于60%。根据屏幕显示的波形确定检测是否成功，弹性波的传播速度可通过弹性图显示，图中X轴表示时间（毫秒），Y轴表示进入组织的深度，斜率即代表弹性波的传播速度。整个检查可在几分钟内完成，且受检者没有任何不适，亦无不良反应。
3　FibroScan的临床应用价值
    Sandrin等[1]首先将FibroScan应用于慢性丙型肝炎患者中，研究者对106例慢性丙型肝炎患者进行瞬时肝弹性测定，结果显示其硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性（偏相关系数0.71），诊断肝纤维化（Metavir积分≥F2）和肝硬化（=F4）的受试者工作特征曲线下面积（ROC曲线下面积）分别为0.88和0.99。且这种测定不受操作者影响，重复性好（标准误3%），因此，FibroScan是一种无创、无痛、快速、客观定量检测肝纤维化的方法。  
进一步的研究表明，肝脏硬度测定（liver stiffness measurement，LSM）可准确预测慢性丙型肝炎患者[5-7]、HIV-HCV共同感染患者[8]、慢性胆汁淤积性肝病如原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎患者[9]的肝脏纤维化分期。目前，Fibroscan还没有确立统一的诊断参考值，在众多临床研究中，肝纤维化患者的诊断最适截断值因病因不同而不同。
4　Fibroscan诊断乙型肝炎肝纤维化的参考值
    Marcellin等的研究发现，Fibroscan也是诊断慢性乙型肝炎患者显著纤维化和肝硬化的可靠方法，其诊断的准确性与对丙肝患者的诊断准确性相当[10]。但应当注意的是，有研究发现，诊断慢性乙型肝炎患者肝硬化的截断值低于慢性丙肝患者[11]。
    有研究报道，诊断乙型肝炎肝纤维化F0-F4的界值分别为3.5 kPa、6.4 kPa、9.1 kPa、11.4 kPa和15.4 kPa[12]。在一项多中心研究中[10]，对前瞻性纳入的202例慢性乙型肝炎患者进行肝活检和瞬时肝弹性测定，其中29例患者因肝硬度测定或肝穿刺结果不可靠而被排除，最终对173例患者进行统计学分析，结果发现，LSM和Metavir（r=0.65）及Ishak纤维化分期（r=0.65）有显著相关性，ROC曲线下面积在F大于等于2时为0.81（95%可信区间为0.73～0.86），F大于等于3时为0.93（0.88～0.96），F等于4时为0.93（0.82～0.98）。F大于等于2和F等于4时当得到最大诊断敏感性和特异性时的LSM值分别是7.2 kPa和11.0 kPa，当得到最佳诊断准确性时分别为7.2 kPa和18.2 kPa。在228例慢性病毒性肝炎患者中进行了瞬时肝弹性测定[13]，分别确定了8.3 kPa和14 kPa作为纤维化分级大于等于F2和肝硬化的截断值，它们的敏感性分别为85.2%和78.3%，特异性分别为90.7%和98.2%，阳性预测值93.9%和97.8%，阴性预测值分别为78.8%和81.6%，诊断准确性分别为87.3%和88.2%。
    Chan等[14]研究了慢性乙型肝炎患者肝纤维化不同分期时瞬时肝弹性测定的截断值，共161例患者成功地进行肝穿刺检查，LSM对于判断无纤维化、桥接纤维化和肝硬化的受试者工作特征曲线下面积分别为0.80（95%可信区间：0.68～0.92）、0.87（95% CI：0.82～0.93）和0.93（95% CI：0.89～0.97）。并确定对于诊断肝硬化最适截断值分别是8.4 kPa（敏感性98%）、9.0 kPa（获得最大敏感性和特异性）、13.4 kPa（敏感性94%）和13.4 kPa（最大诊断准确率85%）。Oliveri F等对297例HBV携带者进行研究[15]，探讨肝脏硬度与肝脏疾病分期的关系，结果在急性乙型肝炎患者中LSM值为12.3±3.3 kPa，慢性乙型肝炎患者中为（10.3±8.8）kPa，在非活动性携带者中为（4.3±1.0）kPa，健康献血者中为（4.6±1.2）kPa。最后确定诊断肝纤维化S3期的截断值是7.5 kPa，诊断肝硬化的截断值是11.8 kPa，且两者的敏感性分别为93.9%和86.5%，特异性分别为88.5%和96.3%，阳性预测值分别为76.7%和86.7%，阴性预测值分别为97.3%和96.3%，诊断准确率分别为90.1%和94.2%。
    目前，我国研究者正在进行Fibroscan诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的多中心临床试验，预计包括500多名患者，最后结果正在总结之中。
5　Fibroscan与血清标志物诊断肝纤维化的比较
    Coco B等[13]的研究结果显示，FibroScan优于APRI、FORNS、Fibrotest和透明质酸等其他无创诊断方法（P＜0.001），对于肝纤维化有较高的诊断准确性。Ogawa E等[12]的研究显示，患者血清透明质酸（r=0.601）和Ⅳ型胶原（r=0.663）与Fibroscan值显著相关（所有P＜0.663）。Caste?ra等[5]还研究了APRI、FT和Fibroscan的不同组合诊断肝纤维化的价值，结果显示，Fibroscan和Fibrotest联合诊断肝纤维化和肝硬化的准确性最高。
6　Fibroscan诊断乙型肝炎肝纤维化的影响因素
    Fibroscan的检测范围是一个直径1 cm长4 cm的圆柱体，这一取样范围是肝活检取样大小的100倍，因而可能更有代表性。同一操作者的不同操作和不同操作者之间的一致性较好[16]。影响操作的因素包括超重、肋间隙狭窄或腹水[17]。有研究显示[18]，体重正常且无代谢综合征的人群中女性肝脏硬度低于7.8 kPa，而男性低于8.0 kPa。Fibroscan还未被批准在儿童患者中应用，因为儿童患者肋间隙较窄，但2008年已经出现了专门用于儿童的特殊探头。
    在肝脏炎症活动不明显、血清生化指标稳定的患者中，在保证技术可靠的前提下，肝脏硬度测定没有太大变化；但肝脏的炎症和水肿状态可能对瞬时肝弹性值测定有显著影响。Coco B等的研究中[13] 10例急性加重的慢乙型肝炎患者，转氨酶反跳和随后降到基线水平的过程中肝脏硬度增加1.3～3倍。Chan HL等[14]对161例慢乙型肝炎患者成功地进行肝穿刺检查和谷丙转氨酶的测定，发现具有同等纤维化程度而转氨酶较高者LSM值较高，而纤维化程度较低的患者LSM值诊断准确性更易受到转氨酶升高的影响。LSM监测过程中，肝炎加重的患者中，LSM值与谷丙转氨酶变化平行，而在抗病毒治疗中持续下降[15]。另几项研究[19-21]也观察到慢性乙型肝炎患者或丙型肝炎患者肝脏硬度受到肝脏炎症坏死的影响，尤其在轻度肝纤维化（如Metavir F1-F2）时可能会有测定值偏高的现象，因此，Fibroscan不适于急性肝炎患者，在判断Fibroscan结果时应参考转氨酶水平。
    Chan HL等的研究中[14]，对于诊断F0和F1-F4，HBeAg阳性患者的ROC曲线下面积都显著低于HBeAg阴性患者，然而其中多数HBeAg阳性患者的血清转氨酶都是升高的，提示HBeAg本身可能并不是影响Fibroscan结果的独立因素。
   总之，Fibroscan是一项无创、无痛、快速和客观的诊断肝纤维化的新方法，近年来有关Fibroscan评估乙型肝炎患者肝纤维化分期的报道越来越多，但目前还没有建立统一的诊断标准，影响其诊断准确性的因素也在不断发现和探讨中。





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