长期抗病毒治疗的患者HBV多药耐药rtA181（sW172/L173）变异体

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在长期抗病毒治疗的过程中，可发生HBV rtA181氨基酸替换突变，进而可能导致发生拉米夫定，阿德福韦以及其它核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NRTI）耐药。由于HBV聚合酶和表面抗原基因有重叠，rtA181T突变可能会引起表面蛋白（sW172L）替换突变或通过产生一个提前终止密码子（sW172*）导致其发生截断。后者可导致分泌缺陷，这在混合感染中占优势，很可能导致混淆病毒载量测量。
澳大利亚的Scott Bowden等研究人员对抗病毒治疗过程中获得的一系列HBV分离株中影响rt181/s172的突变进行了研究。他们采用SeqHepB数据库确定影响 rt181/s172突变的频率和的性质。从3例研究超过8年的患者获得HBV分离株，对随着时间推移的频率和连续性变化进行了研究。对一名患者该过程中不同时间点3个样品获得的HBV分离株进行克隆和测序。并通过体外试验确定rt181位点氨基酸替换突变对抗病毒药物敏感性的影响。
结果发现，分泌缺陷变异体sW172 *出现的频率更高，可能是由于（i）其产生仅需要单个点突变和（ii）rtA181T可导致NRTI高水平耐药。其中2名患者 rtA181T/sW172*被rtA181T/sW172L/S替换，1名患者短暂出现rtA181T/sW172C，并迅速被rtA181T /sW172*替换。体外试验显示rtA181替换突变降低HBV复制能力，并产生NRTI耐药。该研究表明，rt181被T，V或其它氨基酸残基替代可降低HBV复制效能，并导致不同程度NRTI耐药。还须要进一步研究rt181/s172其它替换突变的可能影响。



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Interferon

我以前一直认为181是阿德福韦的专有耐药位点，没想到对拉米夫定也有影响。按照07版美国指南精要介绍的原文：

LAM治疗最大的问题是筛选出LAM耐药突变株。最常见的突变是HBV DNA聚合酶区的YMDD变异（rtM204V/I），常伴有其上游的rtL180M突变。在LAM治疗的第1年，基因型耐药率为14%～32%，治疗5年则上升至60%～70%。LAM耐药率上升的因素包括：长期治疗，治疗前血清HBV DNA水平高，治疗开始后仍有较多病毒残余。有一项研究报道，血清HBV DNA水平超过200 IU/ml（1,000 拷贝/ml）的患者，在接受LAM治疗6个月后，LAM的耐药率远远高于血清HBV DNA水平较低的患者（63%对12%）。LAM耐药突变株感染者的临床过程是多样的。体外试验显示，rtM204V/I突变降低了HBV的复制适应性（replication fitness），但继续治疗后出现的补偿突变则保留了HBV的复制适应性。在发生病毒学突破之后常出现生化学突破，表现为ALT水平在早期复常后再次升高，在某些患者还可能出现肝病的急性加重，少数情况下可导致肝功能失代偿及死亡。据报道，与出现LAM耐药突变相关的肝炎加重也可能与HBeAg的血清学转换相关，其可能机制是免疫介导的肝损伤。肝炎发作也可能是由于停止LAM治疗后野生型HBV毒株迅速生长，但两项来自亚洲的关于出现LAM突破（lamivudine breakthrough）的患者的研究显示，停止或继续使用LAM，肝炎发作或肝功能失代偿的发生率相近。

与LAM相比，ADV耐药出现较慢。Ⅲ期临床试验显示ADV治疗第1年内没有发现耐药突变株。与ADV相关的耐药突变主要是rtN236T和rtA181V/T。有资料显示， ADV（其中包括联合应用ADV/LAM）治疗LAM耐药，第192w的累积ADV耐药率约为15%。在HBeAg(－) CHB患者中进行的Ⅲ期临床试验显示，ADV的基因型耐药在治疗第1、2、3、4、5年分别为0%、3%、11%、18%、29%。新近应用更敏感的检测方法显示，在ADV治疗1年后可检测到耐药突变，治疗2年后的基因型耐药率超过20%；这些研究中，ADV耐药主要见于因LAM耐药而改为ADV单独治疗者。
体外试验显示，耐药突变仅使对ADV的敏感性下降3～15倍。然而，临床验证资料发现耐药突变可导致病毒反弹、肝炎发作甚至肝功能衰竭。ADV耐药的危险因素包括原先欠佳的病毒抑制及随后的序贯性单药治疗。紧随LAM之后的ADV序贯用药还可筛选出对LAM及ADV均耐药的双重耐药突变株（dual-resistant mutants）。
体外试验及临床研究均显示，ADV耐药突变株对LAM及ETV仍然敏感。然而，在原先已发生LAM耐药、改为ADV单独治疗后又发生ADV耐药的患者，可在再次应用LAM后迅速出现LAM耐药突变。ADV耐药后改为替诺福韦（tenofovir）治疗，可使血清HBV DNA水平下降，这可能与替诺福韦的剂量（300mg/d）远高于ADV（10mg/d）有关。另有报道，2例对ADV耐药的患者，在改用ETV后血清HBV DNA降至测不出的水平。

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HBV多药耐药rtA181，应用替诺福韦有效。

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上个月的大众医学有文章介绍 181位点变异后，阿德联合拉米治疗效果也不好，但是换恩替效果不错