乙肝病毒感染基础研究带来的启示

liver411

首都医科大学附属北京友谊医院 李 海 贾继东

近日在京召开的亚太肝病学会第20届年会是该学会首次在中国举行的官方会议。亚太肝病学会（APASL）于1978年成立于新加坡。由于困扰亚太地区的主要肝脏疾病是HBV相关肝病及肝硬化，因此会议对这两方面的研究进展十分关注。
　　“隐忍”的肝脏免疫系统
　　影响乙肝转归  
　　乙肝的发病和机体的免疫系统相关，但新近研究显示，传统的免疫学概念似乎并不适于乙肝病毒（HBV）感染。澳大利亚Lewin教授认为肝脏中的免疫系统和机体不同，肝内含有几种独特的抗原提呈细胞群（APCs）以及高浓度的CD8+ T细胞、活化T细胞、自然杀伤T 细胞（NKT）和自然杀伤细胞（NK）。这些细胞对肝脏抗原的免疫应答经常是导致耐受，而不是激活。这是因为肝脏总是会面对来自肠道大量的食物抗原和细菌产物。由于这些抗原对人体并无很大害处，因此肝脏一方面要对有害的抗原进行免疫激活，另一方面要诱导免疫系统对无害的抗原产生免疫耐受。但是这种特性也造成肝脏疾病的一些特点，如一些肿瘤侵入肝脏后即使表达一些可识别抗原，也会发生免疫豁免；丙肝病毒（HCV）及HBV在肝脏能够持续感染。在慢性HBV感染中，肝内CD8+ T细胞功能失调以及HBV特异性炎性细胞的聚集，是导致肝脏炎症的重要因素。
　　王福生教授认为乙肝病毒（HBV）本身不导致肝脏细胞发生病变，但其慢性感染可在人体诱发肝炎、肝硬化和肝细胞癌。因此，宿主的免疫反应和对HBV感染的转归以及抗病毒治疗效果都起到了重要作用。
　　慢性乙型肝炎的特点为不断的慢性炎症导致肝损伤和病毒持续感染。HBV如何引起慢性化的机制尚不是很清楚，首先可能与病毒与宿主免疫系统之间的相互作用异常相关。其常常表现为幼年感染更加容易慢性化，如果有免疫异常，如免疫抑制患者，即使是成人感染，也会造成HBV感染的慢性化。
　　富集转录因子的肝细胞
　　与HBV复制相关  
　　HBV感染不仅仅和肝脏免疫细胞相关，还和肝细胞有关。曾有假说提示肝细胞富集的转录因子与HBV复制相关。闻玉梅院士报道了在HBV复制转基因小鼠中，HBV在小鼠的转录和复制水平与肝脏肝细胞核因子4α（HNF4α）表达水平相关。敲除肝内HNF4α会引起HBV转录和复制能力丧失，而且 HNF4α的表达水平和HBV的合成水平呈平行升高趋势。这提示HNF4α对HBV生物合成的发育调控可能有助于病毒的持续感染，这种情况很可能在人体中也存在。
　　此外，体外研究显示，与无HBV复制的细胞相比，发生HBV复制的细胞其瘦素受体亚基OB-RL mRNA转录水平及蛋白表达水平均显著降低。HBsAg阳性转基因小鼠的血清亲环素A（CyPA）水平升高。这种小鼠的肝脏点状坏死灶与HBsAg阳性肝细胞共存，且HBsAg阳性肝细胞周围炎细胞积聚。此研究提示HBsAg诱导的CyPA分泌可能与HBV感染有关。本次会议也有研究报道抑制CyPA可能减轻大鼠纤维化，是抗纤维化药物的潜在作用靶点。
　　对于慢性乙型肝炎患者的发作，新加坡学者指出，肝炎发作前常常存在HBV DNA和HBV抗原突然增加。这种增加的HBV抗原会激活先天性免疫反应。随后肝内肝细胞抗原递呈能力增强，募集炎症细胞，使免疫效应细胞识别HBV感染的肝细胞，并可能造成肝脏炎症损伤。
　　抗乙肝病毒耐药管理
　　应以预防为主  
　　澳大利亚学者指出，由于HBV复制过程中突变频率增高及子代病毒多样性，使用核苷类药物（NA）治疗慢性乙型肝炎引发病毒耐药已成为限制治疗有效性的主要原因。因此，慎重选择患者是预防耐药的重要手段，并应该评估病毒变异频率、病毒复制的速率等影响HBV耐药的因素。对于需要治疗的患者，应该从3个方面来预防耐药发生：1.采用强效的抗病毒药物。2.增加耐药的基因屏障，包括避免单药序贯治疗和选取高基因屏障药品。3.增加患者的依从性。
　　尽管联合治疗到目前进展甚微，但多数专家认为抗HBV还需要依靠多靶点的联合抗病毒治疗，有学者已经发现了一种阻断HBV再感染肝脏的新方法。病毒生命周期中的其他靶点也在研究中，包括病毒复制包装步骤。这些新型治疗方法将会首先用于已有治疗方案的联合治疗中，并带来新的希望。
　　促肝纤维化基础研究
　　为治疗提供新靶点  
　　关于肝纤维化的发生机制，美国学者指出目前的研究表明激活的星状细胞、胆管前体细胞在此过程中发挥着重要作用，并有可能成为治疗的靶点。同时，Kupffer细胞在肝脏整个纤维化形成和消散阶段都有重要的作用，其具体的作用机制和临床意义有待进一步探讨。目前认为免疫系统和纤维化形成之间可能存在密切关系。此外，上皮间质细胞转换在纤维化进展中也起到了一定的作用，并可能与肝细胞癌的形成有关。