恩替卡韦临床应用专家共识（2009）

liver411

恩替卡韦临床应用专家委员会
恩替卡韦（ETV）为鸟苷类似物，在细胞内可转化为三磷酸盐，与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争性抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制。2005年美国食品与药品管理局（FDA）与中国国家食品药品监督管理局（SFDA）相继批准ETV用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗。自上市以来，ETV长期抗病毒疗效和耐药数据相继公布；ETV治疗不同慢性HBV感染人群中的数据不断积累；美国肝脏病学会（AASLD）、欧洲肝病学会（EASL）与亚太肝病学会（APASL）相继更新了其CHB指南中关于ETV的内容【1-3】。为了规范与优化ETV的临床应用，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部、《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部与《肝脏》编辑部邀请部分感染病学与肝病学领域的知名专家召开了2009年ETV临床应用专家研讨会，形成共识，供临床医生参考。

研讨会的数据来源包括：① Pubmed截止至2009年1月关于ETV（entecavir 与BMS200475）的文献；② 中文数据库中关于ETV的文献；③AASLD、EASL和APASL截止至2008年年会的会议摘要；④专家的个人经验与意见。不同数据类型对应的证据等级见表1。

表1数据类型相应的循证医学证据等级
证据等级 数据类型
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ 随机对照试验
非随机的病例对照研究与队列研究
病例报道、病例随访研究或非完善设计的临床研究
描述性研究或专家组的推荐意见
注：会议纪要所引用的临床研究数据中的ETV均由百时美施贵宝公司生产。

一、ETV的药代动力学
ETV在体内转化为三磷酸盐活性成分，可从三个环节抑制HBV的复制：HBV聚合酶的启动、前基因组RNA逆转录为负链DNA以及HBV DNA正链的合成【4】。ETV经口服后，可迅速吸收，约0.5～1.5 h后达到血浆峰浓度，生物利用度 > 70%。进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5 mg ETV会导致药物吸收的轻微延迟，因此应空腹服用ETV（服药前后2h不应进食）【5】。
ETV经肾脏排泄。药代动力学研究表明，ETV清除率随肌酐清除率（Ccr）的降低而下降。因此，对于Ccr < 50 ml/min的患者需调整给药剂量或用药间隔，具体方案见表2；另外，ETV在肝功能失代偿患者与健康对照人群的药代动力学相似，因此在肝功能失代偿患者中无需因药代动力学原因调整ETV的用药方案。

要点1：ETV需空腹给药，可以建议患者睡前空腹服用。肝功能失代偿患者无需调整给药方案。肾功能不全患者可以根据Ccr调整给药间隔。

表2 肾功能不全患者ETV用药间隔调整的推荐方案
Ccr（ml/min） 用药间隔调整
Ccr≥50
30≤Ccr＜50
10≤Ccr＜30
Ccr＜10或血液透析*或持续性不卧床腹膜透析患者 常规剂量，每日一次
常规剂量，每2日一次
常规剂量，每3日一次
常规剂量，每5～7日一次
注：* 需在血液透析后给药

二、ETV用于各种慢性HBV感染患者的治疗
（一）ETV治疗核苷（酸）类似物初治的CHB患者
1. ETV治疗乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性的核苷（酸）类似物初治的CHB患者的全球注册临床研究：① ETV治疗48周结果【6】： HBV DNA < 300拷贝/ml比率、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、肝组织学改善率与HBeAg血清学转换率分别为67%、68%、72%与21%；② ETV治疗96周累计HBV DNA < 300拷贝/ml比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为80%、87%与31%【7】；③ ETV治疗144周累计HBV DNA < 300拷贝/ml的比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为82%、90%与39%【8】；④ 146例HBeAg阳性患者纳入长期随访研究，治疗192周显示HBV DNA < 300拷贝/ml比率为91%，ALT复常率为86%【8】； ⑤ 长期随访研究队列146例患者240周随访研究结果显示HBV DNA < 300拷贝/ml比率为94%【9】。
2. ETV治疗HBeAg阴性的核苷（酸）类似物初治的CHB患者的全球注册临床研究以及随访结果：① ETV治疗48周结果【10】： HBV DNA < 300拷贝/ml比率、ALT复常率与肝组织学改善率分别为90%、78%与70%；② ETV治疗96周累计HBV DNA < 300拷贝/ml比率与ALT复常率分别为94%与89%【11】；③ 停药后复发而再次接受ETV治疗的患者再次接受ETV治疗3年， HBV DNA < 300拷贝/ml比率为95%【12】。
3. 中国的Ⅲ期临床研究结果【13】：① ETV治疗48周： HBV DNA <300拷贝/ml比率、ALT复常率以及HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为76%、90%与18%；② ETV治疗96周累计HBV DNA < 300 拷贝/ml比率、ALT复常率以及HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为79%、96%与21%【14】；③ 部分疗效欠佳患者共160例纳入长期随访研究，随访144周HBV DNA < 300 拷贝/ml比率与ALT复常率分别为89%与86%【15】。
4. 日本的临床研究结果【16】： ETV 0.5mg/d治疗3年HBV DNA < 400拷贝/ml比率为87%，ALT复常率为91%，组织学评分中炎症坏死改善率与纤维化率分别为100%与63%。23%的HBeAg阳性患者出现 HBeAg血清学转换。
5. ETV治疗核苷（酸）类似物初治患者的耐药：ETV耐药相关的HBV逆转录酶（RT）区变异为rtM204V/I、rtL180M变异基础上再联合 rtT184、rtS202或rtM250等3个位点中至少1个位点的氨基酸改变。ETV治疗核苷（酸）类似物初治的CHB患者第1、2、3、4与5年的累计基因型耐药发生率分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%与1.2%【3】。日本进行的ETV 0.5mg/d 治疗核苷（酸）类似物初治的CHB患者连续3年的研究显示累计基因型耐药发生率为1.7%【16】。
基于以上研究【17】，ETV 0.5mg/d治疗核苷（酸）类似物初治的CHB患者可强效、迅速抑制HBV且耐药发生率低。国内外CHB相关指南均将其列入核苷（酸）类似物初治CHB 患者的一线治疗药物。参照国内外CHB指南【1-3，18】，对于HBV DNA 定量 ≥ 5 log10拷贝/ml，ALT ≥2×正常值上限（ULN）者，或ALT < 2×ULN但肝组织学显示Knodell HAI ≥ 4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。ETV治疗HBeAg阳性CHB患者如出现HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT复常，HBeAg血清学转换，经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可考虑停药，停药后约 80%患者可维持应答【1-3】。HBeAg阴性CHB患者，ETV的治疗指征为 HBV DNA 定量 ≥ 4 log10拷贝/ml，ALT ≥ 2 × ULN者，或ALT < 2 × ULN但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥ 4或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。ETV治疗HBeAg阴性CHB患者确切疗程不清，但治疗达到连续监测3次（每次至少间隔6个月）HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限和ALT正常时可以考虑停药。

要点2: ETV可以作为符合抗病毒治疗指征的CHB核苷（酸）类似物初治患者的一线治疗药物之一（Ⅰ）。HBeAg阳性患者，如治疗实现ALT复常、HBV DNA 低于检测下限，HBeAg血清学转化后，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药。停药后需定期监测肝脏生化学和病毒学指标（Ⅱ）。HBeAg阴性患者，如治疗达到监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药（Ⅳ），患者停药后如出现复发，还可继续应用ETV治疗（Ⅲ）。

（二）ETV治疗LAM失效的CHB患者
ETV 1.0 mg/d治疗LAM失效的HBeAg阳性CHB患者的全球注册临床研究显示【19】：治疗48周，组织学改善率、HBV DNA < 300拷贝/ml比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为55%、19%、61%与8%。
在中国进行的ETV 1.0 mg治疗LAM失效的CHB患者的临床研究表明【13】： ETV 治疗48周，HBV DNA < 300拷贝/ml比率、ALT复常率与HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为27%、85%与 6%。治疗144周，HBV DNA < 300拷贝/ml比率与ALT复常率分别为55%与65%【20】。
ETV用于LAM失效的CHB患者第1～5年累计基因型耐药发生率分别为6%、15%、36%、46%与51%。5年累计病毒学突破发生率为43% 【21】。日本的临床研究结果也表明，3年累计基因型耐药发生率为36%【22】。
基于以上研究，ETV 1.0mg/d 用于LAM失效CHB患者的挽救治疗，可以降低HBV DNA水平并使ALT复常，但是耐药发生率显著增高。另外基于我国药物经济的现状，ETV 1.0 mg/d显著增加患者负担。因此应慎重选择ETV作为LAM失效患者的挽救治疗。如果选择ETV作为挽救治疗，应在患者出现病毒学突破或发现LAM基因型耐药时立即换用ETV。治疗疗程根据患者HBeAg情况参照核苷（酸）类似物初治患者。
要点3：LAM失效的CHB患者，应慎重选择换用ETV 1.0 mg/d作为挽救治疗方案；如患者选择ETV治疗，应在出现病毒学突破或发现LAM基因型耐药时立即换用ETV，治疗疗程参照核苷（酸）类似物初治患者（Ⅰ）。
（三）ETV用于其他慢性HBV感染人群的治疗
1. ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者：有抗HBV治疗指征的肝硬化患者，尤其是失代偿肝硬化患者，可能需要长疗程甚至终生治疗。因此，相关指南均建议选择耐药发生率低的核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗。多项ETV临床研究均报道ETV治疗可改善患者肝脏纤维化【6, 10, 16, 19】。对ETV的全球注册Ⅲ期临床研究中基线存在重度纤维化/肝硬化的亚组人群进行分析表明【23】：ETV在这些患者中耐受性良好，同时其组织学、病毒学、生化学与血清学应答情况与此3项研究中总体治疗人群的疗效情况相当。ETV的长期组织学队列研究表明【24】， ETV平均治疗240周，96%患者Knodell炎性坏死评分降低，平均减低6.37分；88%患者Ishak纤维化评分减低，平均减低1.53分；其中4例肝硬化患者Ishak纤维化积分平均减低3分，提示ETV治疗持续抑制病毒复制可缓解/逆转肝纤维化/肝硬化。参照国内外指南，ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者的适应证为HBV DNA阳性。患者治疗需达到HBsAg消失方可考虑停药，对于多数患者来说需终生服药。
要点4：HBV DNA阳性的乙型肝炎肝硬化患者，如未经LAM治疗，可以选择ETV 0.5 mg/d作为长期抗病毒治疗方案之一，患者需维持治疗直至HBsAg消失方可考虑停药（Ⅲ）。
2. ETV用于接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗的慢性HBV感染者：慢性HBV感染者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗时常导致HBV复制的再活动。因此，目前推荐【1-3】，HBsAg阳性患者，无论HBV DNA与ALT水平如何，均应在免疫抑制治疗或肿瘤化疗前应用核苷（酸）类似物进行预防治疗。现有相关的临床资料多来自于LAM。有研究显示【25】 ETV可以有效预防淋巴瘤患者化疗时HBV复制的再活动。此类患者，AASLD、EASL与APASL指南均建议ETV作为预防用药方案之一，尤其是对 HBV DNA水平较高、需要较长时间用药的患者可优先考虑ETV。 ETV应于免疫抑制治疗或化疗前至少1周给药，并继续用药至免疫抑制治疗或化疗结束至少 12周，再根据患者病情考虑停药。
要点5：需接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗的HBsAg阳性患者，尤其是基线HBV DNA水平较高、需用药疗程较长患者，可以选择ETV 0.5 mg/d来预防HBV再活动。ETV需于免疫抑制治疗或化疗前至少1周给药，并继续用药至免疫抑制治疗或化疗结束后至少12周，再根据患者病情考虑停药（Ⅲ）。
3. ETV在HBsAg阳性的肝移植手术前后的应用：HBV感染相关的肝衰竭与肝细胞癌患者如需肝移植，应在移植前应用抗病毒药物将HBV DNA降至最低水平，一方面可以降低患者移植后HBV复发的风险，另一方面可以使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解，从而减少等待移植期间死亡，甚至使一些患者不再需要移植。在移植后还需要长期应用抗病毒药物来预防HBV的复发。目前肝移植前后用于抗HBV的药物主要为乙肝免疫球蛋白（HBIG）、LAM 和ADV。有研究表明【26】ETV用于肝移植前LAM耐药患者，治疗24周可有效抑制HBV DNA并降低ALT水平，疗效优于ADV单药治疗与ADV + LAM联合治疗的方案。也有报道【27】表明肝移植后感染HBV患者，在对LAM或ADV耐药后应用ETV治疗可以显著降低HBV DNA水平，并有良好的安全性。2005年AASLD肝移植指南【28】与2009年EASL指南【3】均建议，在肝移植手术前后的抗HBV治疗，应考虑使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的药物，如ETV与替诺福韦（TDF）。在LAM失效患者中应用ETV具有较高耐药发生率，因此应慎重选择ETV用于 LAM失效的HBV相关肝移植患者。未经LAM治疗的HBsAg阳性肝移植患者，ETV术前应用指征为HBV DNA阳性；术前HBV DNA阴性患者，应自肝移植开始时应用ETV。对于此类患者，ETV治疗无固定疗程，需长期维持治疗。
要点6：未经LAM治疗的HBsAg阳性肝移植患者，如术前HBV DNA阳性，应考虑选择ETV 0.5 mg/d进行治疗；如术前HBV DNA阴性，可以考虑应用ETV 0.5mg/d自肝移植开始时进行治疗。治疗无固定疗程，需长期维持治疗（Ⅲ）。
4. ETV用于HBV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的治疗：有研究【29】表明在未应用高效抗逆转录病毒治疗（HARRT）的HBV/HIV感染患者中，ETV单药抗HBV治疗可筛选出HIV-1的M184V变异，导致HIV-1对于ETV、LAM与恩曲他滨（FTC）的敏感性降低。因此对于 HIV/HBV合并感染而未同时接受HARRT治疗的患者，不推荐应用ETV抗HBV治疗。
对于HBV/HIV合并感染并接受HARRT治疗的患者，如需同时抗HBV治疗，目前多推荐在HAART治疗中加入LAM、TDF与FTC等同时具有抗 HBV活性的药物【1-3】。虽然有研究显示【30】，经HAART治疗（治疗方案中包含LAM）的HBV/HIV合并感染者，应用ETV 1.0 mg/d治疗可显著降低患者HBV DNA水平，但考虑到我国药物经济学因素以及ETV治疗LAM治疗患者发生基因型耐药的可能性，建议慎重选择ETV用于此类患者的治疗。
要点7：HBV/HIV合并感染患者，如患者未同时应用HAART治疗，不建议应用ETV单药抗HBV治疗（Ⅲ）；对于同时应用HAART治疗的患者，选择ETV用于抗HBV治疗时需慎重（Ⅱ）。
三、ETV治疗的监测随访与耐药管理
（一）ETV治疗的监测与随访
1. ETV治疗期间的监测与随访：ETV治疗过程中应对相关指标定期监测和随访【1-3,18】：① 生物化学指标：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等，应在治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；② 病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次HBV DNA，每3～6个月检测一次HBsAg、HBeAg和抗-HBe。③ 治疗监测应遵循个体化原则，根据患者病情可相应调整。
2. ETV停药后的随访：ETV治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素（必要时）、HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔【1-3,18】。
（二）ETV治疗的耐药管理
1. ETV耐药的预防【31】：首先应在开始治疗时合理把握各种类型慢性HBV感染者的治疗指征。对于免疫耐受期的CHB患者，尤其是年轻患者，除非需接受免疫抑制治疗或化疗等特殊情况，一般不建议治疗。而对于初次出现ALT升高的CHB患者，应充分分析其可能的诱因，慎重开始抗病毒治疗。对于LAM失效的患者，应慎重选择ETV。
其次在ETV治疗期间，应督促患者规范服药、定期随访，尽可能提高患者依从性。如随访发现患者出现病毒学突破，应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后，应及时进行ETV基因型耐药检测，根据情况调整治疗方案，避免随后可能出现的肝炎发作与肝功能失代偿等情况。
2. ETV耐药的治疗：目前关于ETV耐药患者治疗仅有少数病例报道。虽然相关指南【1-3】对于ETV耐药患者推荐的挽救治疗方案包括：换用普通干扰素α- 2b或聚乙二醇干扰素α-2a/2b、加用/换用TDF、加用/换用ADV等；但是由于核苷（酸）类似物序贯治疗会增加多耐药发生的风险，现多不主张换药的方案；另外，中国目前尚无TDF上市。因此只能考虑换用干扰素治疗或加用ADV治疗。体外试验已表明，ETV与ADV不存在交叉耐药。有报道【32】采用ADV联合ETV治疗4例ETV耐药患者，治疗12周，4例患者HBV DNA下降均 > 1 log10拷贝/ml，2例患者HBV DNA < 500拷贝/ml。3例患者完成24周治疗，平均HBV DNA下降3.43 log10拷贝/ml。关于ETV耐药患者治疗的资料尚需进一步积累。
要点8：应用ETV抗HBV治疗，应严格把握不同类型慢性HBV感染者的治疗指征；在治疗过程中应定期监测随访，增加患者依从性；对于治疗依从性好的患者如出现病毒学突破，应及时进行基因型耐药检测并给予挽救治疗。
要点9：ETV耐药患者，可以考虑换用干扰素治疗（包括普通干扰素α-2b或聚乙二醇化干扰素α-2a/2b），也可考虑加用ADV 10 mg/d治疗（Ⅲ）。
四、ETV需进一步解决或说明的问题
1. 虽然ETV临床研究以及临床应用已积累了大量的临床数据，但是ETV在治疗特殊人群（包括肝硬化患者、接受免疫抑制治疗或化疗患者与肝移植患者等）的临床证据、ETV耐药患者治疗的临床资料还需进一步完善，尤其需要积累基于中国患者的临床资料。本次研讨会形成的要点内容是基于现有资料以及与会专家的观点，随着临床证据的积累，我们还会对有关内容进行更新。
2. 需要进一步完善ETV治疗ADV等其它核苷（酸）类似物耐药患者的临床资料，完善ETV与其他抗HBV药物联合治疗的证据。
3. 需要建立基于中国国情与医疗体系下的药物经济学数据。
4. 需要建立ETV用于抗HBV长期治疗的安全性资料。
参　考　文　献

1 Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology,2007, 45:507-539.
2 Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int,2008,2:263-283.
3 European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol,2009,50:227-242.
4 Innaimo SF, Seifer M, Bisacchi GS, et al. Identification of BMS-200475 as a potent and selective inhibitor of hepatitis B virus. Antimicrob Agents Chemother,1997,41:1444-1448.
5 Robinson DM, Scott LJ, Plosker GL. Entecavir: a review of its use in chronic hepatitis B. Drugs,2006, 66: 1605-1622.
6 Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med,2006,354:1001-1010.
7 Gish RG, Lok AS, Chang TT, et al. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology,2007,133:1437-1444.
8 Leung N. Recent data on treatment of chronic hepatitis B with nucleos(t)ide analogues. Hepatol Int, 2008,2:163-178.
9 Han TT, Chang TT, Chao YC, et al. Five years of continuous entecavir for nucleoside-na?ve HBeAg(+) chronic hepatitis B: Results from study ETV-901. Hepatology,2008,S4:705A-706A.
10 Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med,2006,354:1011-1020.
11 Shouval D, Akarca US, Hatzis G, et al. Continued virologic and biochemical improvement through 96 weeks of entecavir treatment in HBeAg(-) chronic hepatitis B patients (Study ETV-027). J Hepatol, 2006,44: S21.
12 Shouval D, Lai CL, Chang TT, et al. Three years of entecavir (ETV) re-treatment of HBeAg (-) patients who previously discontinued ETV treatment: results from study ETV-901. Hepatology,2008, S4:722A.
13 Yao GB. Entecavir is a potent anti-HBV drug superior to lamivudine: experience from clinical trials in China. J Antimicrob Chemother,2007,60:201-205.
14 Yao GB, Chen CW, Lu WL, et al. Virologic, serologic, and biochemical outcomes through 2 years of treatment with entecavir and lamivudine in nucleoside-na?ve chinese patients with chronic hepatitis B: a randomized, multicenter study. Hepatol Int, 2008,2: 486-493.
15 Yao GB, Xu DZ, Ren H, et al. Three years of continuous treatment with entecavir results in high proprotions of chinese nucleoside-na?ve patients with undetectable HBV DNA: results from studies ETV-023 and -050. J Hepatol,2009,48:S266-S267.
16 Mochida S, Takaguchi K, Yokosuka O, et al. Long term efficacy, safety and resistance analyses of entecavir (ETV) treatment in Japanese nucleoside-na?ve patients with chronic hepatitis B (CHB). J Hepatol,2008,48 :S262.
17 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol,2008, 6:1315-1341.
18 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.
19 Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic Hepatitis B. Gastroenterology,2006,130:2039-2049.
20 Yao GB, Xu DZ, Ren H, et al. Three-year continuous entecavir treatment in Chinese patients who had previously failed lamivudine: results from studies ETV-056 and -050. Hepatol Int,2008,2:A98-99.
21 Tenney DJ, Pokornowski KA, Baldick CJ, et al. Entecavir at five years shows long-term maintenance of high genetic barrier to hepatitis B virus resistance. Hepatol Int,2008,2:A88-A89.
22 Izumi N, Kumada H, Toyota D, et al. Efficacy and safety of 3 years treatment with entecavir (ETV) in Lamivudine (LVD)-refractory Japanese chronic hepatitis B (CHB) patients. Hepatol Int,2008,2:A186.
23 Schiff E, Simsek H, Lee WM, et al. Efficacy and safety of entecavir in patients with chronic hepatitis B and advanced hepatic fibrosis or cirrhosis. Am J Gastroenterol,2008,103:2776-2783.
24 Liaw YF, Chang TT, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histologic improvement in patients with HBeAg(+) and (-) chronic hepatitis B: results from studies ETV-022,-027 and -901. Hepatology,2008,S4:706A-707A.
25 Colson P, Borentain P, Coso D, et al. Entecavir as a first-line treatment for HBV reactivation following polychemotherapy for lymphoma. Br J Haematol,2008,143:148-150.
26 Pellicelli AM, Barbaro G, Barbarini G, et al. Efficacy of entecavir as rescue therapy in lamivudine-resistant patients with HBV liver cirrhosis and waiting for orthotopic liver transplantation. Hepatology,2008,S4:701A-702A.
27 Kamar N, Milioto O, Alric L, et al. Entecavir therapy for adefovir-resistant hepatitis B virus infection in kidney and liver allograft recipients. Transplantation,2008,86:611-614.
28 Terrault N, Roche B, Samuel D. Management of the hepatitis B virus in the liver transplantation setting: a European and an American perspective. Liver Transpl,2005,11:716-732.
29 McMahon MA, Jilek BL, Brennan TP, et al. The HBV drug entecavir - effects on HIV-1 replication and resistance. N Engl J Med,2007,356:2614-2621.
30 Pessoa MG, Gazzard B, Huang AK, et al. Efficacy and safety of entecavir for chronic HBV in HIV/HBV coinfected patients receiving lamivudine as part of antiretroviral therapy. AIDS,2008, 22:1779-1787.
31 乙型肝炎病毒耐药专家委员会. 乙型肝炎病毒耐药专家共识：2009年更新. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）, 2009, 3:69-79.
32 Yang S, Xue RX, Wang Q, et al. Adefovir plus entecavir or plus lamivudine as rescue therapies for chronic hepatitis B patients who develope resistance to entecavir. Int J Infect Dis,2008,12:S40.