优化慢性乙肝患者治疗

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——葛兰素史克公司2010APASL会议卫星会报道
2010年03月26日 来源： 中国医学论坛报 作者： 杜佳梅 刘畅
关键词： APASL2010;乙肝
2010年3月25日，葛兰素史克公司卫星会在第20届亚太肝脏研究学会（APASL）年会现场隆重举行，本次会议由我国著名学者庄辉院士主持，会议特邀新加坡国立大学医院SG Lim教授、新西兰奥克兰大学Ed Gane教授及香港大学袁孟峰教授就慢性乙肝（CHB）患者优化治疗这一热点问题作精彩演讲。在此谨选取会议精彩内容与读者共享。　

　　患者、医生及医疗保健系统　

　　Lim教授通过对一个病例的分析，生动地阐述了影响CHB治疗方案选择的因素。他谈到，在亚太地区，CHB发病率很高，患者面临进展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）和死亡的风险。对HBeAg (+)初治患者1年抗病毒疗效的分析显示（非头对头研究），在现有的几种抗病毒药物中，获得 HBV DNA检测不到比例最高的是替诺福韦（TDF），为76%，而可实现的HBeAg血清转换率均在12%~32%之间。这些研究数据提示，CHB患者需要长期抗病毒治疗。　

　　口服抗病毒药物，如LAM、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）在亚太地区使用广泛，均被推荐作为一线选择。医生在选择治疗方案时，应对其疗效、安全性、耐药、费用等因素进行综合评估。患者本人的意愿也是需要考虑的因素之一。Lim教授研究发现，影响患者选择治疗方案的主要因素有：疗效（41.8%）、医生的推荐（20.2%）、治疗费用（16.9%）和药物副作用（10%）。　

　　在亚洲，治疗费用仍是决定治疗药物选择的重要因素。最新研究提示，与TDF单药、ETV单药、LdT“路线图”方案相比，LAM“优化治疗”方案更具成本效益优势（图1）。


如何使治疗疗效最大化？　

　　Ed Gane教授在报告中谈到，国际指南一致认为CHB治疗目标为长期抑制HBV DNA复制，延缓疾病向肝衰竭、肝硬化和HCC进展，最终延长生存期。 LAM是唯一被证实能延缓HCC和肝脏失代偿进展的口服抗病毒药物。　

　　基线的病毒载量、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平能预测远期疗效。研究显示，LAM治疗1年后，ALT基线水平较高的患者，HBeAg血清转换率较高。基线HBV DNA水平<9 log copies/ml且ALT水平≥ 2 倍正常上限（ULN）与较好的长期转归相关。　

　　早期、强效的病毒抑制可产生更好的持续应答。GLOBE研究显示，对于接受LdT或LAM治疗的HBeAg（+）患者，24周病毒的抑制程度往往能预测长期疗效，如104周HBeAg血清转换率、HBV DNA转阴率、ALT复常率及耐药率。　

　　通过对基线参数的选择（HBV DNA<9 log copies/ml, ALT≥2×ULN）和治疗过程中（24周为关键节点）HBV DNA水平的综合评估来调整治疗方案，可以提高LAM对HBeAg（+）患者的疗效（图2）。研究显示，对于基线病毒载量低、ALT水平高，且经LAM治疗24周获得早期病毒学应答的患者，治疗5年的病毒抑制程度好，HBeAg血清转换率高，ALT复常率高，耐药率低。

　所有核苷类似物都存在应答不佳的情况，早期（24周）加用另一种无交叉耐药的药物可能是获得更大疗效的最有效的策略。　

　　如何最大限度减少耐药发生？　

　　袁孟峰教授指出，慢性乙肝抗病毒治疗过程中出现的耐药，可以通过优选患者、优选药物来降低其发生率。　

　　GLOBE研究显示，LAM或LdT治疗HBeAg（+）和HBeAg（-）患者，24周的病毒载量可以预测2年的耐药率。另有研究证实，基线 HBV DNA水平<9 log copies/ml且ALT水平≥2×ULN的CHB患者，经LAM治疗5年发生YMDD变异的危险较低，如果再结合24周病毒学应答情况（<3 log copies/ml）进一步优选患者，则可将耐药率降至更低。　

　　即便发生耐药，也能通过加用无交叉耐药的药物来有效管理。由于ADV与LAM、ETV、LdT没有交叉耐药，所以能有效管理耐药，且加药优于换药。Lampertico研究报告，145例LAM耐药患者加用ADV治疗5年，耐药率为0%，89%患者重获持续病毒学应答。　

　　■总结　

　　●根据患者的治疗史选择治疗方法，对于减少耐药非常重要；　

　　●治疗24周时病毒抑制程度预测了远期耐药的发生；　

　　●基线HBV DNA水平< 9 log copies/ml且ALT水平≥ 2×ULN的患者，发生YMDD变异的危险较低；　

　　●在临床实践中，对24周时应答不佳的患者最有效的措施为：加用另一种无交叉耐药性的药物进行治疗。

　　记者采访

　　在本届APASL年会上，到处活跃着中国学者的身影，来自中国的很多研究也引起极大关注。本报记者杜佳梅和流畅采访了其中3位，请他们与读者分享经验与体会。

　　LAM治疗中国慢性乙肝进展期肝纤维化患者9年长期疗效

谢青 教授

　　“研究获得了让人振奋的结果，也打破了肝硬化不可逆的固有思维。”　

　　为了评估LAM长期治疗慢乙肝伴有重度肝纤维化/肝硬化患者的组织学、生化学、病毒学、血清学等结果，上海瑞金医院谢青教授等对4006研究部分患者进行了长期随访，结果显示，LAM长期治疗能改善甚至逆转组织学病变，25%患者治疗后的纤维化分级为S0。因而证明了LAM治疗长期安全，有效。　

　　谢青教授谈到，LAM长期治疗改善组织学病变的数据是目前所有抗病毒药物中最长的（达到9年）。研究给我们的另外一个启示是，既然核苷类似物长期治疗过程中出现耐药不可避免，那就应该注重监测，预防耐药发生，优化治疗也许能使更多患者的肝纤维化得到逆转。

ETV治疗早期的乙肝病毒准种动态变化

张欣欣 教授

　　“准种组成和进化情况与抗病毒治疗反应及耐药密切相关。”　

　　为了探讨部分患者恩替卡韦（ETV）应答不佳的相关因素，了解ETV治疗早期HBV逆转录区（RT）的准种动态变化，上海瑞金医院张欣欣教授进行了相关研究。结果显示，在4周时，ETV治疗应答组的准种复杂度显著低于部分应答组，这提示其应答不佳与ETV治疗下的准种复杂度变化可能相关。　

　　张教授告诉记者，病毒准种是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态种群。在临床上，有的患者并未监测到耐药变异，但却始终处于应答不佳的状态，准种的相互作用可能是导致这种现象的重要原因之一。该研究在这方面进行了有益的探索，其目的是为了对患者早期监测，及时调整方案，最终提高疗效。

　　LAM+ADV初始联合 可有效治疗CHB失代偿肝硬化患者

杨益大 教授

　　“初始联合是治疗CHB失代偿肝硬化的有效方案。”　

　　为了解LAM＋ADV初始联合治疗CHB失代偿肝硬化患者的疗效和安全性，浙江大学医学院附属第一医院杨益大教授进行了相关研究，结果显示，与 LAM单药治疗相比，初始联合治疗抑制病毒能力更强，耐药率更低，能更显著地改善肝功能。　

　　杨教授谈到，CHB肝硬化患者需要长期抗病毒治疗，联合治疗可有效预防耐药，因而被很多指南所推荐。今后还要积累更多病例数，并延长观察时间，以获得更确切的疗效证明。对于基线病毒载量较高的慢性乙肝患者，初始联合治疗也具有一定的应用前景。　　　

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