2017 EASL慢乙肝领域新进展—抗病毒治疗肾脏、骨骼安#8131

放牛哥哥

今天登陆DXY，突然发现自己的帖子上了首页，真是受宠若惊，特此跟帖纪念一下！

虽然外界对于医疗界一直以来存在着各种各样的诚信质疑，可是在我身边还是有很多认真负责的同道中人在默默奉献。这次参加派罗欣的论坛，学习了专家的讲课PPT，觉得专家们在原则问题上其实还是有自己的判断，并不会在商业上走得太远。尤其是乙肝论坛的隔天，丙肝论坛上庄辉院士和贾继东教授的讲课，完全是真正客观的学术探讨、总结、展望，几乎没有什么商业的倾向。

其实，最初发帖的初衷更多是人文关怀的考虑。中国病人的情形实在是让人心酸的，很多地方的医保体制还不完善，真的要用PEG-干扰素这样的药，通常都是要自己承担的。于是，就很想在目前研究的基础上，看看到底这个药是不是该用，该怎么用，该给什么样的患者用，才能真正把钱用在刀口上。既要追求最好的疗效，又要尽量避免无谓的开销。

1、最近，对于乙肝患者的“健康”究竟如何判断始终有疑惑。
所谓的：DNA水平是铜牌、e是银牌、s是金牌。这个标准到底说的是什么意义？
这个标准对于临床治疗难度而言，确实是对的。
但是具体到每个患者的健康状况，是否有必要采用这个标准呢？
我想根据患者的病情、年龄的不同，似乎应该有针对性的做一个支出/效益比的计算吧？临床上30岁确诊乙肝和60岁确诊乙肝的人，差别应该是很大的。

2、对联合用药的方式也想得更加深入。
PEG-干扰素提出核苷+干扰素的联合治疗，是否因为在乙肝治疗领域的颓势而不得已妥协？记得2007年，其曾经冒天下之大不讳，说什么治愈乙肝，结果被全面围剿，那是一次“自己找抽”型的公关危机。现在又抛出联合治疗的说法，真有一种悲戚的酸楚，哈。。。不过这也确实是一种思路，目前没有好的证据，并不是说一定不行，还有可能是目前采用的方法可能不对，就像我在一楼说的，可能要多尝试一些用药方案。
而研究了核苷的各种讲课、新闻软文，似乎他们对于联合PEG-干扰素，仍然保持原有的观点：联合治疗基本没有益处。当然这种结论对他们的药物升级换代，一代接一代的用下去还是很有好处的。

3、PEG-干扰素提出的个体化治疗方案在中国究竟能不能推广？
PEG-干扰素原来的核心优势就是“48周有限用药”，现在搞了一个“个体化治疗”，还是真让我想不明白了，如果用到96周患者还是不好，该怎么办呢？是不是以后还会推出一个“无限用药”的方案，让患者继续再用下去？那跟PEG-干扰素所攻击的“核苷无法停药”有什么区别呢？
而且PEG-干扰素96周治疗的费用对于中国普通患者就算不是天文数字也绝对让人一蹶不振，如果这时候患者还是不好，临床医生怎么跟患者解释呢？在这样的舆论条件下，绝对让医生跳进黄河也无法洗脱拿了高额回扣的嫌疑。

4、s转阴的人当中，到底发生了什么？
最近在DXY看到一个论点，90%的乙肝急性感染会自愈，而在慢性乙肝中，s转阴的人可能是急性自愈的延伸，只是这些人的自愈时间拖延太久。
楼上也提到有基因突变的可能。
那在s转阴的人中到底有多少比例的人发生了变异，多少属于慢性自愈，或者还有发生了其他情况。用核苷和PEG-干扰素最终s转阴的人中，比例是否存在差异？

5、对于s转阴，到底什么条件是最重要的？
激发免疫？降低病毒水平？2者综合？
PEG-干扰素在s转阴过程中究竟起了什么作用？如果这些患者属于“慢性自愈”，那PEG-干扰素是加速“慢性自愈”？还是不用PEG-干扰素就不能达到“慢性自愈”？
核苷在s转阴过程中究竟起了什么作用？

太多太多有趣的事情值得研究，尤其是中国有那么多乙肝患者，检测标本来源根本不成问题。真能解决一些问题的话，也算是造福病患，扬名立万的双赢结果，希望战友们能有更好的思路出来。

放牛哥哥

关于普通干扰素和PEG-干扰素的差异，有一张药代动力学的图，是Roche开会时经常拿出来讲的，也确实比较能说明问题，到目前为止也基本得到国内、国外专家的认可。

从图上可以看出普通干扰素和PEG-干扰素的代谢过程有较大的差异，普通干扰素由于分解较快，一周内需要注射3次，在体内的血药浓度波动较大。从药学的理论来讲，药物发挥作用，其浓度应该在一定的阈值之上，普通干扰素浓度起伏可能是一个负面因素。PEG-干扰素的分子结构决定了它具有相对稳定的血药浓度，在体内的作用也可能较为稳定。

当然，在这个地方我有一个疑问：PEG-干扰素的作用不是直接杀灭，而是刺激免疫，免疫系统是最玄乎的一个系统，到底有没有必要持续刺激，是不是持久刺激能到达更好的效果，如果没有持续刺激，这个效果到底是中断了还是减弱了？我似乎还没见过权威的报道。也可能是我不是免疫学专业的，对此不是很关注，了解的战友可以提供一些信息，大家一起学习。

另一方面，药物浓度波动较大有可能导致不良反应的程度较为严重，造成患者的依从性较差。中途减量、停药，对结果必然有一定影响。

通常文献报道PEG-干扰素疗效优于普通干扰素，但是我似乎还没有看到有人仔细分析过到底是因为不良反应程度较为严重，还是因为血药浓度起伏，或者2者兼而有之。

放牛哥哥

大概四年前，我曾经从干扰素受体的角度，有过一次讨论，或许能有启示意义
http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/4818660_1.html

放牛哥哥

拜读pyfanyuchen版版多年前的论述，突然发现很多当时提出的问题到现在还是没有答案。当时会觉得普通干扰素和长效干扰素的效果差不多，但是现在根据丙肝和乙肝的治疗情况来看，国内外的权威专家几乎都是肯定PEG干扰素优于普通干扰素。或许有人会说这是公司行为，或者专家全都拿了医药公司的回扣。不过，我想这个世界还不至于那么黑暗吧，至少欧美的专家在临床研究方面还是非常严谨的，国内的一些泰斗级的牛人应该也不至于为了医药公司的几个钱就胡说八道，毁了一世英明。

那就有个问题了，pyfanyuchen版版多年前讨论的IFN受体亲和度下降，跟现在的PEG-IFN强调的维持血药浓度是一个悖论哦。当然，个人认为免疫系统也实在太复杂，可能是通过其他途径调节受体的亲和度也未可知。又或者现有的PEG-IFN的血药浓度事实上也不是真正恒定不变的，而是在一定的范围内波动，既不需要患者老在那里扎针，也不会导致IFN受体对IFN的审美疲劳。

个人认为楼下TX的心态有一些些的问题。
首先老在DXY里求医问药，其实你的问题是临床常见问题，也不是啥疑难杂症，虽说对你的终身肯定会照成影响，但是即使拿到园子里来讨论，也还是那么回事，既成事实是无法改变的。
另外，PEG-IFN也不是仙丹，即使用在丙肝里效果好过乙肝，那个HCV RNA的总体转阴率似乎也没见超过80%。更何况是乙肝大三阳，你要4针就转阴，那中国和世界也就不会有那么多慢乙肝了。并且真正最后的e和s的转阴率其实还是个概率问题，别人能转阴，并不一定说你也能转阴哦。
我们也很体谅这位TX找工作着急的心情，可是PEG-IFN的疗效更加重要的是长期影响，其他核苷类似物其实也是一样，我倒真是没见过什么报道说某某药物可以让慢乙肝的指标急速转阴的。

说到转阴的话题，想起最近关于HCV RNA转阴的SVR到底是不是真的治愈？我想讨论的是规范用药，随访24周仍然维持阴性的SVR患者。这部分患者海外大牛的意见是不会复发。不过也有大牛之间的互斗，这个话题还是充满了争议。有人证明，转阴只是丙肝病毒的水平降至现有常规试剂无法检测，用更灵敏的方法还是可以发现病毒残留。
我的第一个疑惑是，这个SVR不会复发这个说法在中国患者中是否成立？如果复发比例大概是多少？
第二个疑惑是丙肝的RNA转阴，假设真的不复发，那么痕量HCV病毒的残留状态和成人急性乙肝自愈状态是否相同？如果相同，那么按照同理类推，慢性丙肝SVR倒也确实可以说是治愈。

放牛哥哥

记得好像是欧洲指南明确指出peg干扰素在治疗疗效上不优于普通干扰素，之所以前者是一线治疗是因为患者方便考虑而已，对于peg干扰素治疗患者的回顾研究表明，s抗原的滴度下降似乎要比HBVDNA阴转对SVR的预测效果更好，这是因为HBVDNA会反跳的原因？这篇文章用四幅明显差异的图指出HBVDNA的不足，可以参考下最近一期的这篇文章，发表在hepatology上。相当震撼，可能会颠覆我们以前一些概念的。

Early Serum HBsAg Drop A Strong Predictor of.pdf (143.73k)

放牛哥哥

lihai1999 wrote:
记得好像是欧洲指南明确指出peg干扰素在治疗疗效上不优于普通干扰素，之所以前者是一线治疗是因为患者方便考虑而已，对于peg干扰素治疗患者的回顾研究表明，s抗原的滴度下降似乎要比HBVDNA阴转对SVR的预测效果更好，这是因为HBVDNA会反跳的原因？这篇文章用四幅明显差异的图指出HBVDNA的不足，可以参考下最近一期的这篇文章，发表在hepatology上。相当震撼，可能会颠覆我们以前一些概念的。


最近HBsAg定量监测在抗病毒疗效上的应用相当的火,本次的EASL上面遍地都是这类文章,整个学术界似乎都想颠覆HBV DNA, 不知道这里面有没有商业的因素, 我觉得得好好研究一下参加临床实验的人群特征, 毕竟不是头对头的比较.或许可以先开一个帖讨论一下,到底是HBV DNA还是HBsAg定量,哪个监测抗病毒疗效比较好,拿出现有的文献PK一下,呵呵.

放牛哥哥

nbacl2003 wrote:
最近HBsAg定量监测在抗病毒疗效上的应用相当的火,本次的EASL上面遍地都是这类文章,整个学术界似乎都想颠覆HBV DNA, 不知道这里面有没有商业的因素, 我觉得得好好研究一下参加临床实验的人群特征, 毕竟不是头对头的比较.或许可以先开一个帖讨论一下,到底是HBV DNA还是HBsAg定量,哪个监测抗病毒疗效比较好,拿出现有的文献PK一下,呵呵.


这是个好建议，最近写了一篇关于s和e抗原定量的综述才注意这个问题，现在还没有发表，导师正在修稿，修完可以供大家参考下，虽然会议上的poster比较多，但是检索出来的文献还是比较少的，我想既然都是HBV抗原成分，应该是各有千秋的吧，至少现在还可以说HBVDNA是最公认的监测指标。

放牛哥哥

lihai1999 wrote:
记得好像是欧洲指南明确指出peg干扰素在治疗疗效上不优于普通干扰素，之所以前者是一线治疗是因为患者方便考虑而已，对于peg干扰素治疗患者的回顾研究表明，s抗原的滴度下降似乎要比HBVDNA阴转对SVR的预测效果更好，这是因为HBVDNA会反跳的原因？这篇文章用四幅明显差异的图指出HBVDNA的不足，可以参考下最近一期的这篇文章，发表在hepatology上。相当震撼，可能会颠覆我们以前一些概念的。


才48例就可以上Hepatology，看来法国人也很牛。不过好象没有看到是不是围产期传播的人口学资料。

这种结果是不是需要更多的临床试验来认证，毕竟样本量太少。

李兄在贾教授门下一定收获良多吧！

放牛哥哥

lihai1999 wrote:
这是个好建议，最近写了一篇关于s和e抗原定量的综述才注意这个问题，现在还没有发表，导师正在修稿，修完可以供大家参考下，虽然会议上的poster比较多，但是检索出来的文献还是比较少的，我想既然都是HBV抗原成分，应该是各有千秋的吧，至少现在还可以说HBVDNA是最公认的监测指标。


有一点倒是见过，DNA的下降不一定伴随S抗原的下降。
但是s下降是不是一定DNA会下降呢？
不过说到底，一个是模板重新复制，一个是模板进行剪切翻译。似乎不是太相关哦
请斑竹解答疑惑。
对于没有用过药的e抗原阳性的患者，其DNA都是阳性的。而用过核苷类抗病毒药物的患者虽然e抗原滴度可能很高，当DNA却可能是阴性的。e抗原于病毒复制的关系到底咋样？书上那句e抗原代表病毒复制我觉得说的太含糊了。不好意思尽问些鸡蛋跟小鸡关系的问题。
我甚至在想，是不是编码e抗原那一段病毒核酸会同时编码一类启动病毒复制的未知因子呢？这样这一段核酸编码的蛋白，或是某些小分子RNA才是病毒活跃的真正元凶

放牛哥哥

chingfong wrote:
才48例就可以上Hepatology，看来法国人也很牛。不过好象没有看到是不是围产期传播的人口学资料。

这种结果是不是需要更多的临床试验来认证，毕竟样本量太少。



其实这篇文章问题不少的.
在比较HBVDNA和HBsAg下降程度时, respoonse组是分别与relapse组和nonresponse组进行比较的,然而在比较基线资料时,却将relapse组和nonresponse组合并成一组与 respoonse组进行比较, 即便是这样比较,基因型和HBV DNA载量的差别其实并不算小,最重要的是 respoonse组的ALT显著高于relapse组和nonresponse组, 那么 respoonse组HBsAG下降率高也不意外了. 从这样的一组人群中得出的结果并不可全信, 作者对于resonse组和relapse组两组患者的构成比较似乎在有意回避,况且就这么区区48例患者. 也就是欧洲人做的才能发Hepatology,换成中国人去投相同的文章, 那就两说了.