慢性乙型肝炎抗病毒治疗需要择期进行 缪晓辉

心路2009

慢性乙型肝炎抗病毒治疗需要择期进行
（2010.2）缪晓辉
    治疗慢性乙型肝炎的最佳手段是祛除体内的病毒，这是病因治疗，套用中医的提法叫治本，其他如保肝、降酶、抗纤维化等均是治标的行为。在中医的治病学上，有先治标后治本、先治本后治标以及标本兼治之说。治疗慢性乙肝同样要根据不同患者、病程的不同阶段以及病情严重程度等来考虑选择“本”与“标”的处理先后顺序等问题。在没有有效的抗病毒药物应用于临床之前，我们所采取的所有措施几乎都是治标。自从干扰素和核苷类药物上市之后，病因治疗即抗病毒治疗，就成为医患两方面都十分关注的疗法。大家业达成一个共识，只有祛除病因——乙肝病毒，才有可能达到治愈乙肝的目标。
    的确，十余年的治疗实践表明，有效的抗病毒治疗不仅治愈了很多慢乙肝，还延缓了疾病的进展、阻止了慢乙肝向严重肝病的进展、减少了多种并发症的发生，同时还由于慢性乙型肝炎患者带病毒人数“库”的容积减少，传染乙肝的源头得到部分控制，一定程度上减少了新增乙肝的人数，社会效益和经济效益均巨大，中国人的生活质量也因为乙型肝炎发病人数减少而得到极大提高，社会和谐因之而得到极大促进。 本文在进一步强调病因治疗重要性的同时，从另一个侧面谈乙肝治疗，即如何选择抗病毒的治疗时机。  
   一、相关的医学概念
    1．急性乙型肝炎。乙型肝炎有急性和慢性之分，急性乙型肝炎是不需要抗病毒治疗的，只要保肝和休息即可自愈。急性乙肝多见于后天感染，尤其是成人感染乙肝病毒后很少发展为慢性乙肝（小于5%），临床上表现为一过性转氨酶迅速升高，而且往往达到数百上千的水平，可以有黄疸，也可以无。急性乙肝患者肝功能恢复得比较快，一般在不到一个月左右的时间转氨酶就会恢复正常。特别需要指出的是，急性乙肝者，血液中的病毒指标也会很快恢复正常，大多数情况下，患者在急性期过后，病毒DNA就转阴，E抗原也很快消失，并在相对较短的时间内清除表面抗原，甚至产生表面抗体，提示急性乙肝完全恢复。
   2.慢性乙型肝炎。如果病毒持续6个月仍未被清除者，则发展为慢性乙型肝炎病毒感染者。“感染”和“肝炎”是有一定区别的，无论肝脏情况如何，只要病毒在体内复制都可以称之为“感染”；尚若肝脏没有炎症损害，则不一定称之为“肝炎”。胎儿在宫内或出生时感染病毒后多发展为慢性感染者。医学名词里有“携带者”的表达法，其实这是一个很含糊的提法，也是早年认识不足而形成的不精确的概念。近年来对这个概念做了改进，把携带者分为“表面抗原携带者”和“乙肝病毒携带者”两类，前者实际上已经不是真正意义上的慢乙肝，因为它专指乙肝病毒DNA阴性、表面抗原仍为阳性的那类人群；后者则是指病毒DNA阳性，但转氨酶是正常的那些感染者。转氨酶正常就是携带者吗？显然不是。研究发现，由于转氨酶不能敏感地反映肝损害，这些患者中有近1/3是有肝脏组织损害的，甚至有比较严重的肝脏炎症或纤维化乃至肝硬化。  
    3.乙肝自然史。乙肝病毒感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低病毒（非）复制期。所谓免疫耐受，就是在早期病毒感染时，胎儿或婴儿不能识别进入体内的病毒，机体的免疫系统在发育的最初阶段就与病毒接触，从而误把乙肝病毒当作自家人，这个时间大概持续20-25年，也就是所谓免疫耐受期。此间，患者与乙肝病毒基本上是和平共处的。一旦过了这个年龄，不知何故，免疫系统忽然发现乙肝病毒不是自己人，于是就发起了针对病毒的免疫进攻，同时导致肝细胞损害，表现为转氨酶持续异常，这就进入了免疫清除期，或者叫免疫激活期。这是一个自己清理门户的过程，需要慎重识别，既不可过度依赖免疫系统的能力，又不可操之过急地横加干预；如果在这个时期过后，身体并未有效地清除病毒，而免疫损害还在缓慢地继续进行中，临床上表现为转氨酶轻度升高，也可以有胆红素轻度升高，这就进入了非活动或病毒低(非)复制的阶段，这个阶段是慢性乙型肝炎需要特别重视的时期。  
    4.代偿期和失代偿期肝硬化。如果病毒没有被有效清除，肝脏细胞持续地损害-再生-修复，肝脏的炎症不断加重，纤维组织不断沉积在肝脏组织中，肝脏的支撑组织不断损害、塌陷，纤维组织沉积不断增多，再加上无序再生的肝细胞结节，肝脏就变硬了，这就是我们熟知的肝硬化。可以想象，肝脏一旦硬化，硬化者的肝功能一定是严重受损害了，也是不可逆转的。然而，即使已经发生肝硬化，在最初的一段时间，肝脏还能勉强维持日常工作，履行自身的职责，这种情况叫做肝功能代偿期。可想而知，如果肝脏损害还在继续并不断加重，这个人体的最大和最重要的加工厂也就逐步地难以承揽起码的生产加工工作，于是就会出现黄疸、白蛋白下降、凝血功能减退、门静脉压力增加、水肿和腹水等情况，一旦出现这些情况，我们就称之为失代偿期肝硬化。失代偿期肝硬化是肝脏病的晚期表现，真正有效的治疗方法是肝移植。发生肝硬化的时间大多在40岁左右，也可以更早，甚至在儿童期。我们要尽最大努力，不要让肝病发展到这个阶段。  
    5.肝细胞癌。无论是在慢性肝炎期，还是在肝硬化的代偿或失代偿期，肝细胞都有可能因为病毒在肝细胞内寄生和肝细胞不断的“损害-再生-修复”而癌变。发生肝癌的时间也多见于中年。肝癌是严重肝病，是任何人都不希望发生的，是需要尽最大努力预防的。随着医疗技术的不断进步，尤其是抗病毒治疗的有效开展，包括肝癌在内的各种严重肝病，都在很大程度上实现了可防的目的；另外，即使发生了肝癌，也是可以治疗的，肝癌患者的5年生存率已经有了很大提升。  
    6.重型肝炎或肝衰竭。在慢性乙型肝炎病毒感染的任何时间，都有可能发生重型肝炎，又称为肝衰竭。这是危重和严重的肝病，病死率很高。尽管近年来治疗水平不断提高，但是慢性肝衰竭的救治成功率不过60%左右。不合理用药，尤其是使用了具有严重肝损害的药物（甚至包括某些功能不明确的保肝药），是诱发肝衰竭的最常见因素，其他尚有过度劳累、饮酒、严重精神创伤、严重感染（其他病毒或细菌感染等）等诱因。如前所述，如果机体的免疫清除行为过激，也会诱发肝衰竭，换句话说，即使没有诱因，也会出现肝衰竭。患者如果能够从过强免疫损害引起的肝衰竭过程中顺利恢复，那么病人会“因祸得福”：病毒可能被彻底清除。  
    二、如何掌握抗病毒治疗的时机
    以上之所以要用很长的篇幅介绍乙肝病毒感染的相关背景问题，就是希望藉此告诉读者乙肝的哪些时机是要充分把握的。  
    显然，急性乙肝一定是不需要抗病毒治疗的，尽管有些研究论文报告，认为对于急性乙型肝炎患者实施抗病毒治疗可以防止慢性乙肝的发生，我以为证据还不够充分，或者研究的方法有偏倚或缺陷，不可效仿。 慢性乙型肝炎是一定要抗病毒治疗的，但是并非一经确诊就得立即抗病毒，尤其要慎重考虑两个问题：一是免疫耐受，二是自身清除。  
    1.免疫耐受期患者的处理。不少年轻患者到医院看病，做了各项检查，明确是慢性乙型肝炎病毒感染者，最终却被医生告知“不需要治疗”，患者甚为迷茫。面对这种困惑，我在回答患者时常常换一种表达方式：不是不需要治疗，是当前不需要治疗！这话隐含着“将来需要治疗”的意思。道理非常简单，之所以目前不需要治疗，是因为患者的转氨酶是正常的（前提是年轻患者）。转氨酶正常提示针对乙肝病毒的免疫能力还没有激活，通俗地说是自身还没有觉醒。毛主席说过，“外因必须通过内因才能起作用”，这话特别适合于解释这种情况。无论是干扰素还是核苷类药物，都属于“外因”，要想获得满意的抗病毒效果，必须有“内因”即机体的免疫能力的配合。
    在没有免疫激活的状态下匆忙使用任何抗病毒药物害处多多，第一，徒劳地接受药物带来的副作用；第二，使用核苷类药物抗病毒时不仅无效而且还会诱发耐药，给后续治疗带来的后果绝对是得不偿失的；

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第三，浪费金钱。  

    处理免疫耐受期慢性乙肝病毒感染者需要注意四点：第一，要有足够的耐心去等待和观察。有些人有惧怕心理，这可以理解，但是你一定要明白我前面说的那些道理，不要做无意义甚至是有害的事情，所以才提醒你耐心。第二，定期检查，尤其是肝功能检查，最好能每1-2个月检查一次。转氨酶短期内波动很明显，如果把检查的间隔时间缩短，就有可能及早发现转氨酶不正常。我认识一位上海的著名中西医结合肝病专家，在他看来，如果一年中有3次转氨酶异常就可以考虑抗病毒了，我同意他的观点。第三，等待和观察的时间不是无限制的，尤其是家族中有很早发生肝硬化或有肝癌患者，即使转氨酶持续正常，那还是要尽早开始抗病毒。从年龄上看，最好不超过35岁，如果已经大于40岁，乙肝病毒DNA含量超过10的4次方拷贝每毫升，那就不管转氨酶水平多少，也要开始抗病毒治疗。第四，可以由肝穿刺来决定是否治疗。肝穿刺是为了获取肝脏组织，然后在显微镜下观察肝组织是否有损害和损害程度，这种检查一直被认为是诊断肝脏疾病的金标准。这个检查的意义还在于，如果发现肝组织已经有明显的炎症反应，那么无论转氨酶是否正常，都应该抗病毒治疗。

   

    2.免疫激活期患者的处理。对于处于免疫激活期的患者的处理同样需要有一个等待和观察的过程。然而，如果说对于免疫耐受者的处理是一个被动等待的过程的话，那么免疫激活期患者的等待却是一种主动的和积极的等待，当然同样是有时效性的。十余年前我们不够重视抗病毒治疗，有了抗病毒药物后，我们开始激烈地呼吁抗病毒，已经越来越多的医生把抗病毒治疗摆在首位，但同时也出现走向另一个极端的倾象，即对免疫激活期的慢乙肝患者的抗病毒治疗过于积极，抗病毒治疗用药过早了，尤其是过早使用核苷类药物。   

   

    今天，尤其是2009年以后，已经有不少专家开始重新审视免疫激活期患者抗病毒治疗的时机问题。大家可能不知道，在慢性乙肝病程中即使不经过任何治疗，机体也有可能自动清除体内的病毒。从人群看，每年会有2%的患者发生表面抗原的自发清除，实际上就是自愈。笔者认为，过早的抗病毒治疗带来的主要后果是：掩盖了可能已经发生的自身免疫清除过程；跟随的后果是：难以判断那些使用核苷类药物治疗后效果太好的患者究竟是药物的作用还是自身清除病毒的能力起了作用，以致很难决策是否和何时可以停药。   

   

    对于慢乙肝患者而言，自身清除和药物维持治疗都是“终身大事”，如果能够自己清理门户，却因为过早使用了抗病毒药物，不仅浪费钱财，给生活带来不便，而且还承受药物副作用和增加了心理压力等。可见，慎重启动治疗是非常重要的，也是非常有现实意义的。  

  

   

    免疫激活期大概会持续3年左右时间。怎么来判断是否能够自身清除呢？是不是一定要等待3年呢？我做几点解释，第一，基本的等待和观察的时间一定要得到保证。既然免疫清除的过程要持续长达3年左右时间，那么一两个月时间的观察和等待是肯定不够的，我主张至少要观察半年，允许的最好1年左右。这就需要病人和家属在正确认识和理解的基础上保持足够的耐心，不要因为转氨酶有波动就开始紧张，要求抗病毒治疗。第二，要看趋势。所谓趋势是指病毒DNA水平的走向与转氨酶水平的变化的规律，以及这个规律带给我们的启示。如果在等待和观察的半年以上时间里，转氨酶持续维持在比较高的水平，而病毒DNA却是在不断下降，比如每1-2个月下降一个对数值，这个趋势就非常好，就有理由继续等待和观察下去。第三，不可过多药物干预。由于转氨酶异常，患者往往比较紧张，或者由于转氨酶升高而伴随一些症状而迫不及待地使用各种所谓保肝和降酶的药物。我认为，即使需要保肝治疗，在选药上也是很有讲究的。我推荐3类保肝药物：甘草酸制剂、水飞蓟制剂和保护肝细胞膜的大豆磷脂类制剂（如易善复）。甘草酸制剂是很好的抗炎保肝药物，但却不宜过早使用，尤其不要过早使用于有可能自身清除病毒的患者，建议在转氨酶水平过高，或者伴明显胆红素升高者可以选用甘草酸制剂。目前常用的第二代（美能为代表）、第三代（甘利欣和甘平为代表）甘草酸制剂均有激素样副作用，尽管这种激素样的副作用非常轻微，但是仍然不能排除其可能的免疫抑制作用，所以，在等待自身清除病毒的阶段如果肝功能损害不是很严重，最好选用水飞蓟和大豆磷脂类保肝药。我尤其反对滥用降酶药物，因为降酶药不过是把血液里的转氨酶抑制或者破坏了，表面看血液转氨酶是正常了，实际上肝细胞损害并没有减轻，也因此有不少病人在停用降酶药物后会出现所谓“反弹”，这种反弹其实不过是还原肝脏损害的本来面貌而已。实际上，转氨酶升高不可怕，可怕的是胆红素异常。一般来说，胆红素异常者的肝损害要比转氨酶升高更为严重。第四，不适合于所有人群。根据我的个人经验，男性患者自身清除的比例低于女性，年龄大的患者低于年轻者，当然垂直传播感染者一定低于后天感染者。对于一个年龄已经超过35岁才发生免疫激活的患者，还是应该尽快抗病毒治疗为好。如果经过检查证实已经发生了肝硬化，就不需等待和观察，应立即抗病毒治疗。  

  

   

    三、特殊人群的抗病毒治疗时机

    何谓特殊人群？简单地理解就是一般的慢性乙型肝炎以外的、情况比较特殊的乙肝病毒感染相关肝病患者，比如乙肝育龄夫妇或孕妇、代偿期或失代偿期肝硬化患者、乙肝合并免疫抑制相关疾病者、乙肝合并癌症需要放疗和化疗的患者、乙肝严重肝病实施肝脏移植术前后、肝衰竭患者、合并丙型肝炎病毒或艾滋病毒感染、儿童乙肝等等。限于篇幅，这些情况将另文做详细介绍。这里只简要说明一下，由于特殊，因此在选择治疗时机上也是有特殊性的。比如儿童乙肝患者，不要急于抗病毒，尤其不要急于使用核苷类药物；肝硬化患者，只要病毒复制没有停止，就必须抗病毒治疗，而且必须是终生的，抗病毒治疗可以延缓肝硬化的加重和发展；肝癌患者也是需要积极抗病毒治疗的，因为除了已被发现的癌症部位外，其他“正常”肝脏组织有可能因为长期病毒感染而处于岌岌可危的状态之中；肿瘤放化疗患者，由于放射线和抗癌药有免疫损害和免疫抑制作用，有可能降低免疫功能而使乙肝病毒复制加剧或复活，因此必须预防性地使用抗病毒药物。

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garie

我爱缪晓辉教授。。。

萱

还有吗？

CATBALOU

缪晓辉是医生学习的好傍样.

陶夭

好贴，学习啦

zhang7588654

好帖，感谢教授，感谢心路版版。现在唯一遗憾的是上干扰前不知道这个论坛

lingmaigui

学习鸟

darkness198

好贴，学习了

清风秋日

缪教授经验丰富，我这周检查完后去看他的门诊