一场关于慢性乙肝防治指南的讨论

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2009年04月09日 来源：中国医学论坛报 作者：冀杨 徐有青
关键词：乙肝;APASL;干扰素





在第19届亚太肝脏研究学会(APASL)年会上，一场对美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏学会（EASL）及APASL年会最新慢性乙型肝炎治疗指南进行解读的报告吸引了大批参会者。报告还没有开始，主会场已座无虚席。报告者也“来头不小”，分别是AASLD 2007版乙肝指南主要制订者洛克（Anna Lok）、EASL 2009版指南主要制订者马赛兰（Marcellin）以及本届APASL年会主席廖家杰。三位讲者主要从指南中关于慢性乙肝的治疗指征、如何治疗及停药原则三方面进行了全面阐述。

　　一、哪些患者需要治疗

　　在慢性乙型肝炎的治疗方面，首先要识别出应该对哪些患者给予治疗，只有选择合适的乙肝患者，才能取得较好的疗效。

　　指南中根据临床资料的可靠性制订了分级标准。Ⅰ级：至少有一项设计严谨的随机对照临床试验数据支持；Ⅱ级：有设计良好的队列研究或病例对照研究的临床试验数据支持；Ⅲ级：有系列病例数据、病例报告或设计有缺陷的临床试验数据支持；Ⅳ级：基于临床经验、描述性研究或专家委员会的权威专家意见资料的支持。

　　有关乙型肝炎治疗适应证建议如下：

　　1．血清ALT>2倍正常上限（2×ULN）、HBV DNA>2×104 IU/ml的HBeAg (+)慢性乙肝患者，或ALT>2×ULN、HBV DNA>2×103 IU/ml的HBeAg(-)慢性乙肝患者，均应接受抗病毒治疗（Ⅰ）。

　　2．在即将或已出现明显肝病失代偿的情况下，治疗越早越好，也可观察3～6个月（Ⅱ）。

　　3．对于ALT水平持续正常的患者，特别是一些年轻患者，不应进行治疗，但需每隔3～6个月密切随访和监测肝细胞癌。同时，建议在治疗前对有病毒血症且ALT水平增高的患者进行肝活检。

　　4．对于伴有肝硬化的慢性乙肝患者的处理，各指南最大的分歧是病毒载量水平为多少应给予抗病毒治疗。目前达成共识的观点是，肝硬化患者的肝细胞总数是减少的，且有发生失代偿风险，任何水平的病毒血症都是不利的，因此应当降低启动抗病毒治疗所需的HBV DNA界值。核苷类似物在抑制此类患者HBV DNA方面比较理想，建议在有发生肝功能失代偿风险(适用于所有肝硬化患者)的情况下应用，应避免使用干扰素治疗。

　　二、如何进行治疗

　　慢性乙肝患者的治疗目标分为三级。基本治疗目标是，通过维持治疗来达到HBeAg血清转换，HBV DNA持续阴转和ALT复常；第二级治疗目标是减轻肝细胞炎症坏死及肝硬化，经治疗后获得持续应答,停药后不复发；长期目标为预防肝功能失代偿，减少和预防肝硬化和（或）肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间。

　　对慢性乙肝免疫耐受患者（HBV DNA高水平，ALT正常）不予治疗，除非患者有明显的肝纤维化进展或肝硬化。对此类患者只需要进行适当随访，每3～6个月监测肝细胞癌一次。为取得较好疗效，根据临床资料的可靠性分级标准作出如下建议。

　　在7种一线用药中不推荐首选其中任何一种药物。建议用法:普通干扰素α5～10 MU，每周3次，或聚乙二醇干扰素α-2a 90～180 μg，每周1次(Ⅰ)；恩替卡韦0.5 mg,每日1次(Ⅰ)；阿德福韦酯10 mg，每日1次(Ⅰ)；替比夫定600 mg，每日1次(Ⅰ)，或拉米夫定100 mg，每日1次(Ⅰ)；胸腺肽－α1.6 mg，每周2次(Ⅰ)。

　　如果患者即将或已经出现明显肝病失代偿，推荐选用拉米夫定（Ⅱ），亦可使用恩替卡韦和替比夫定（Ⅳ）。

　　另外有几项研究结果显示，对于HBeAg(-)患者，聚乙二醇干扰素α-2a治疗后ALT复常率以及HBsAg血清转换率均显著高于单用拉米夫定；对于HBeAg（+）患者也可以得出类似结论。 慢性乙肝患者经胸腺肽-α治疗6个月后病毒学应答率可以提高。

　　一项随访11年的研究显示，对HBeAg（+）慢性乙肝患者，干扰素α治疗可降低患者肝细胞癌和肝硬化发病率，提高生存率。

　　关于初治患者是单药治疗还是联合治疗仍然是争论焦点。多数学者认为，抗HBV药物与抗HIV药物不同，一种抗HBV药物即可以非常有效地抑制病毒且耐药率较低，因此不主张初始联合治疗。另外一个主要的原因是，目前关于联合治疗的循证医学证据太少，有限的数据虽然已经证明联合治疗可以大大降低耐药率，但却没有明显提高疗效。因此不主张初始联合治疗。

　　三、何时可以停药

　　接受干扰素治疗有望获得持久应答的患者，可在完成规定的6个月或12个月疗程后终止治疗。有研究证实，此时有限疗程的治疗可能达到HBeAg清除，提高HBeAg (＋)患者的长期生存率。HBeAg (＋)患者若接受核苷类似物治疗，在获得HBeAg/抗HBe抗体转换6个月后可终止治疗。

　　对预计难以获得持久应答的患者，何时停药一直存在争议。未来需要进一步研究以解决这一问题。

　　指南中的治疗时间建议是：

　　1.普通干扰素治疗HBeAg(+)慢性乙肝患者需4～6个月（Ⅱ），或HBeAg（－）患者至少1年（Ⅰ）；

　　2．聚乙二醇干扰素治疗HBeAg(+)慢性乙肝患者需6个月（Ⅱ），或HBeAg（－）患者需12个月（Ⅰ）；

　　3．胸腺肽对于HBeAg(+)（Ⅰ）慢性乙肝患者和HBeAg（－）（Ⅱ）患者的治疗周期均为6个月。

　　对于口服抗病毒药物者，有以下停药建议：

　　1．HBeAg（＋）慢性乙肝患者，在间隔至少6个月的两次检查中，均出现HBeAg血清转换和HBV DNA病毒检测阴性，可终止治疗（Ⅱ）；

　　2．HBeAg(－)慢性乙肝患者，如不能出现HBsAg血清转换（HBsAg消失、抗-HBs抗体出现），目前尚不清楚停药指征，如果经过连续3次随访（每次间隔至少6个月），检测不出HBV DNA，可考虑停药（Ⅱ）。

　　另外，台湾的一项数据调查表明，HBeAg（+）慢性乙肝患者比HBeAg（-）患者发生肝细胞癌的风险增加。自发性HBeAg血清转换以及 HBV DNA<104 copies/ml者的肝纤维化进程明显减缓。

　　慢性乙型肝炎抗病毒药物治疗仍然是这次会议的一个热点问题，正确选择病人，给予恰当治疗，可使药物发挥更大的抗病毒作用，让患者得到最好的疗效。

　　(首都医科大学附属北京天坛医院消化内科 冀杨 徐有青)