摘录转贴：癌症与治疗

春风哥

转自：http://www.tianya.cn/publicforum/content/free/1/1593673.shtml 作者：探锁的心

（1）先从肿瘤最新的TNM分级说起。T代表原发肿瘤的肿块（tumor的缩写），N代表淋巴结（node的缩写），而M代表扩散（metastasis的缩写）。以前各种肿瘤都有自己的分级，比如结肠癌的Duke分级（A到D）。不同肿瘤之间，分级的标准和描述也不同。但经过这么几十年的治疗和观察，大家意识到不管什么肿瘤（我指的主要是实体肿瘤），好像都有一些共同的规律：比如肿瘤对周围组织的“入侵”似乎和预后有关；肿瘤是否扩散到淋巴结也与预后有关，再有就是只要肿瘤扩散到外周，超过了淋巴结系统（比如到了肝脏，肺，骨，脑等器官），那就不论肿瘤本身大小，一定是最晚期。根据这些共同规律，临床上开始采用统一的TNM分级。需要注明的是不论是老的还是新的分级，都不是根据肿块大小来做出的。为什么这样并没有解释，只是根据临床观察得到的经验：那就是病人的预后跟肿瘤对周围组织的侵入及扩散程度直接相关，与肿瘤大小没有直接相关。当然肿瘤大的时候，往往也发现会对周围组织又更多的侵入，但不一定。根据这个分级，您的病灶应该是T（2－3）N0M0，翻译成人话，就是肿瘤侵犯肠壁，但没有侵入肠壁后组织，没有扩散到局部或远处淋巴结，更没有扩散到其他器官。从这个分级来看，您的预后还是很不错的，起码会有一半以上的机会超过5年生存。但是也要认识到一点：我们所说的有没有扩散是肉眼或者仪器所见，不代表在手术切下原发病灶大那一刻以前一定没有零星的肿瘤细胞扩散到局部或者全身（我认为几乎肯定是有的，只是我们无法看到）。但有一点是肯定的：从手术切下原发病灶的那一瞬间，肿瘤的扩散源被拿掉了，从此我们不必担心新的扩散发生。剩下的就是怎么去对付已经扩散的肿瘤细胞了。但对于很多患者来说，手术的切除也去掉了另一个东西。战场的格局从那一刻起发生了重大变化，输赢在不知不觉当中似乎已经确定了。除非。。。。。。

（2） TNM分级标准像3步台阶，一阶比一阶险恶。不论T是多少，只要N和M是0，那就是不幸中的万幸。也不论T和N是多少，只要M是0，就不是晚期，就有生存的可能。再往上，只要M后面有了个大于零的数字（一般就是1），那十有八九是晚期。可这就怪了：对于一般人来说，那个让我们恐惧的不就是那个长在身体里的肿块吗？那个才是个“瘤子”对吧？怎么搞到今天就不算数了呢？倒是那个M最重要。M是什么？不就是另一个（或几个）肿块吗？难道还变了不是？T是肿瘤，不算数。M也是肿瘤（而且往往远小于T），最算数。有谁能说清这其中的道理？我反正是还没听谁真说的让人明白的。哪位不信去医院的时候问问医生。下面是我“杜撰”的一段和医生的对话：
　　
　　病人家属：大夫，我爸这个肿瘤，上次手术的时候不是切干净了吗？
　　医生：当时看是切干净了，但实际上已经扩散了。
　　家属：那把这个扩散的再切掉可以吗？
　　（医生看着你，一副秀才遇见兵的模样。你不懂这样问有什么不对？上次切掉的那个比这次的还大呢，不是都可以手术吗？怎么这次就不可以了呢？）
　　医生（叹口气）：手术不会有用的。已经扩散了，还会再出来。
　　家属（固执地）：那再手术不行吗？（言下之意：钱不是问题）
　　医生（有些不耐烦）：要是能手术我能不给你们做吗？！
　　你还敢再问吗？但你明白了吗？我可以告诉你，医生也不明白！他训你是因为你居然怀疑他们救人的诚意！他们说的没错：要是能手术他们不会不做。但是为什么不可以再次手术呢？

（3） 手术后一旦发现肿瘤扩散，医生一般就不会再采用手术治疗了。原因是以前尝试过：即便是对个别发现的扩散肿瘤进行切除，结果往往是病人还未从手术的创伤恢复过来，身体其他部分就会冒出新的肿瘤，而且经常是多个位点，发展迅速。病人往往生存时间更短。当然如果不手术，早期出现的扩散肿瘤也会发展，但似乎比手术要慢一些。其实很多外科医生都有过这种不具普遍性的观察：即本来看着很有希望的一个病例（术前没有扩散，手术本身干净，也没发现其他局部扩散），手术后反而突然恶化，不久就出现扩散，病人很快死亡。倒是另一个由于血管缠绕等因素造成原发肿瘤切不干净的病人反而坚持了更长的生存时间。对这些外科医生来说，术后肿瘤扩散快速出现对他们的打击是很大的。他们白忙了不说，在他们内心深处，有时甚至会有一个微弱的对自己坚持要病人手术的疑问。十多年前我就问过一起工作的外科医生：为什么有时候去掉了原发肿瘤反而会促进扩散呢？那时候没有人能回答这个问题。但今天我如果问同样的问题，估计有人能回答了。只是那个答案不一定对。

（4） 先撇开上面那个答案，我们来看看另一个没有答案的问题：肿瘤病人到底怎么死的？我也问过很多医生，只是没有答案。这就奇怪了：我一直以为肿瘤病人死于肿瘤，比如说肺癌，死于肺部肿瘤造成肺不能工作了，肝癌死于肝脏功能丧失了等等。后来亲自看到自己母亲死于癌症才知道不是这么简单。不排除有些病人直接死于肿瘤对器官功能的阻碍，但更多的不是。大多数病人在晚期会出现一种全身的快速衰竭，人迅速消瘦，厌食，精神迅速萎靡，接下来各种器官功能紊乱（以肺功能丧失的为多），人糊里糊涂地就这么没了。临床上称作恶液质，只是个名字，没有内涵。有段时间我也曾怀疑病人是悒郁死的（或者说吓死的），但后来知道可以在动物模型中重复出这个现象，才明白不是纯粹精神的问题。这个恶液质才是医生最头疼的：临床上之所以没有二次手术机会，往往并不是因为出现了多个扩散点，或者说拿掉一个回头还长。如果是这样，那我叫真，我有钱，我每个月做检查，只要发现新肿瘤，就要求医生切掉，总可以这样维持下去吧？实际上，谁见过有钱人（或者当大官的）做多次手术就能活下去的？所以说明不是这么回事。其中的秘密就是这个恶液质。往往是肿瘤刚刚能检测出来，恶液质就开始了。只要恶液质开始，病人基本上是每况愈下，走上了不归路。

（5） 恶液质是怎么引起的？不是肿瘤引起的吗？回答是肿瘤引起的。那我又不明白了：既然是肿瘤引起的，那为什么原发肿瘤长得比扩散肿瘤还大（往往是这样），可手术前除了一些病人有胃口不好体重下降等属于恶液质的症状，很少看到其他属于恶液质的快速衰竭现象？起码很多病人只要没有检查到扩散还是能够手术的。难道说原发肿瘤和扩散肿瘤有什么不一样吗？几年前母亲去世后我问了好几个医生，有的是顶级的外科专家（还不单是国内的），但他们只是凭职业经验感觉原发和扩散肿瘤相比，扩散肿瘤更有可能引发恶液质，但为什么是这样没有人能告诉我答案。我查了很多文献，也没看明白。就像我说的，恶液质一直都是一个模糊的临床概念，而不是一个清除的病理概念。另外，没有文献显示说扩散的肿瘤与原发的在引发恶液质方面又什么不同。总得来说恶液质的模型很少，大多数肿瘤，小鼠的和人的都不会在小鼠体内引发那种急速的致命的恶液质，最多就是引起体重下降。但也有极个别的肿瘤模型会出现典型的恶液质，包括致死。有意思的是一个长在小鼠皮下比黄豆大不了多少的肿瘤就可以引发严重的恶液质，使得小鼠在两周内死亡！可你深入一想又出问题了：这个肿瘤从哪里来的？从病人体内切下来的呀。那这个肿瘤在病人体内的时候怎么没有造成恶液质呢？我这么假设因为如果病人又严重的恶液质，医生是不会给他手术的。再说了，这个在小鼠体内造成恶液质的肿瘤也是个原发肿瘤啊。所以说，那个原来在病人体内没有引发恶液质的肿瘤怎么到小鼠体内就引发恶液质，而其他很多肿瘤也是这么得来的，怎么就不引发恶液质呢？有些事不能多想或者刨根问底，否则很快就没有了答案。

[ 本帖最后由 春风哥 于 2010-1-30 17:59 编辑 ]

春风哥

（6） 不过我看到文献中提到恶液质并不是癌症的特别现象，其他疾病也有。比如说肺结核，艾滋病，甚至慢性心衰。这个慢性心衰是最好说明恶液质致命的例子：心脏不好，而且是慢性的，总不至于很快死吧？但大约15％左右的慢性心衰病人在初诊时已经开始恶液质（体重下降）。这些病人当中的一半活不过1年半，而且是跟年龄，心脏代谢和功能水平无关。就是说只要恶液质开始了，就没有退路了。既然恶液质不是癌症独享，那就可能有一定的普遍性。可是你看这几个病，有什么共性呢？除了慢性这一点是共同的（肿瘤也算是慢性病），其他好像相差甚远。好在呢，最近几年的研究还真的找到了共性：恶液质是一种炎症，文献上称作系统炎症。为什么叫系统炎症我想是相对局部炎症来说吧。局部炎症我们都清楚，就是哪里伤了，那里感染了，肿起来了。肿是因为免疫细胞集中进入到受伤部位造成的各种反应。那系统炎症怎么解释？顾名思义就是全身“肿”起来了，整个淋巴，血液和免疫都激活了，疯了。看多了知道原来系统炎症也可以是急性的，急到一两天毙命，比如全身性的细菌感染释放内毒素引起的休克症状，就是典型的系统炎症。也可以是更慢性的，比如关节炎引发的恶液质，基本上只是缓慢但顽固的体重下降，好像不会马上要命。对了，更绝的是很有可能很多奇奇怪怪的病多是由系统炎症造成的。说一个大的：糖尿病。有谁知道肥胖为什么往往导致糖尿病？有可能是因为脂肪细胞分泌的一些促进系统炎症的因子。日本前几年的两项临床研究都发现了系统炎症指标与二型糖尿病的紧密相关。其实就算是我们现在认识到系统炎症的很多方面，治疗上还没有突破。轻微的有研究发现用抗炎症的阿司匹林等药物有效，但严重的就不行了。像肿瘤晚期这种，到目前没有什么好办法。我提这些是因为要大家明白癌症作为对手是在什么位置。就现在的位置来看，我们处于下风，大大的下风。关键是几乎没有人关心恶液质。对于医生来说，病人的最大希望是在初诊的那个时刻，所谓越早越好。等到晚期恶液质来临，医生就不会在为一个病人多花心思了，可谓无力回天矣。

（7） 关于恶液质我们回头还要聊到，这里先转回去再谈肿瘤扩散。不论多少研究说明扩散肿瘤有与原发肿瘤不一样的性质（比如说更容易侵犯组织，更容易促进血管生长以及单独存活），都无法解释为什么在原发肿瘤存在的时候这些扩散肿不容易瘤建立这一现象（当然不是绝对的，我们在说一般现象，不必钻牛角尖强调个例）。看起来原发肿瘤除了提供扩散的源，似乎还在某种程度上“制约”扩散。我这里说两个不同的解释。一个是血管生成抑制的解释，另一个是免疫抑制的解释。血管生成抑制的解释说原发肿瘤的存在导致了生成一种叫做“血管抑制素”（angiostatin）的分子。这个东西可以抑制血管的生长。由于原发肿瘤过大，供血已经建立，血管抑制素不能逆转原发肿瘤的生长，但可以抑制扩散肿瘤的生长。扩散肿瘤在有血管抑制素的情况下只能生成微观可见的素小于1毫米的肿瘤。肿瘤细胞在这个微观肿瘤中不断分裂又不断死亡（缺少血液和养分），只能这样维持着一直等到原发肿瘤被摘除，血管抑制素下降然后开始生长。而免疫抑制解释则认为原发肿瘤在生长过程中通过释放肿瘤特异抗原获得了免疫系统的识别。这个识别造成了免疫对肿瘤的攻击。这个攻击对于原发肿瘤显得太弱，所以不能消灭原发肿瘤。但这个免疫应答可以消灭或者至少抑制扩散肿瘤的建立。两个理论其实并不一定矛盾，但我认为总是有一个是主要的，或者说是在大多数情况下正确的。

（8） 血管抑制素的解释最大的支持来自十多年前的动物试验发现了血管抑制素以及与其相关的另一个血管抑制素（endostatin,恩度）。试验发现有些肿瘤可以分泌血管抑制素，造成对远端微观肿瘤的抑制。试验的做法是在小鼠背上接种路易氏肺癌细胞，形成1.5公分大小的原发肿瘤，这时候有肿瘤细胞扩散到肺部。然后对其中一组动物实施原发肿瘤切除手术。另一组则保留原发肿瘤。手术两周后杀死小鼠，打开肺脏评估扩散肿瘤生长的情况。两组小鼠相比，摘除了原发肿瘤的小鼠肺部扩散肿瘤生长猛烈，而保持原发肿瘤的小鼠肺部扩散肿瘤生长缓慢。从这个试验，Folkman实验室从荷瘤小鼠的体液里分离到具有抑制扩散肿瘤作用的蛋白质，他们成为血管抑制素（angiostantin）。对他们的试验，很多不了解肿瘤模型细节的人觉得很有道理。但对两类学者，这个研究的具体内容和作者想要解释的临床现象有相当大的差距。这两类人中，一类是对路易氏肿瘤模型比较熟悉的人。在这些人手里，路易氏肺癌肿瘤一般接种在皮下后是不会形成肺扩散的。另外，路易氏肺癌皮下接种后生长迅速，照作者描述的试验现象（14天后肿瘤达到1.5毫升体积），这个肿瘤在接下来的10天内就会超过2.5厘米的直径，相当于小鼠带着一个占本身体积四分之一的肿瘤。不要说这样的试验无法获得批准，就算是做了，由于肿瘤过大，营养的占有就会达到对其他部位微观肿瘤的绝对优势。不可以仅仅用血管抑制解释。另一类对这个研究置疑的是临床医生。想作者描述的这种情况在肿瘤病人临床上是不会出现的（即相当于一个病人带着一个超过10公斤大的肿瘤）。另外，如果扩散肿瘤不能生长仅仅是因为血管抑制，那么去除了原发肿瘤以及相伴随的血管抑制素以后，扩散肿瘤应该很快发展起来。就算不是两周，那么两个月也足以了。可临床上有多少时候是可以在手术后一两个月内看到扩散出现呢？一般快的是半年，慢的就是3－5年了。其实现在再来“声讨”这个当时的研究也没什么意义了。研究发表一年后连作者自己也承认除了路易氏肺癌，没有在其他的任何小鼠和人的肿瘤模型中在发现血管抑制素的存在和作用。到今天10多年过去了，对血管抑制素该有个临床结论了。事实是未见到临床上检测出血管抑制素或者内皮抑制素的可信报道，说明这个理论不会是扩散在原发肿瘤切除之前不容易出现的重要原因。

[ 本帖最后由 春风哥 于 2010-1-30 18:04 编辑 ]

春风哥

（9） 另一个解释是免疫抑制的理论。这个解释的直接证据也是来自动物肿瘤模型。大约40年前研究小鼠肿瘤模型的人发现在某些肿瘤模型中，如果给一个皮下荷瘤的小鼠在身体对侧接种相同的肿瘤，这个第二次接种不能形成肿瘤。作为对照，同样接种如果是接在没有荷瘤的小鼠身上，则是可以形成肿瘤的，说明差别是由于荷瘤与否造成的。有意思的是拿两个肿瘤A和B，本身都有这种一侧生成肿瘤以后对二次接种的抑制。但是如果第二次接种时把A和B对调，即把A接种到携带B肿瘤的小鼠，或者B接种到携带A肿瘤的小鼠，则二次接种不会遭到排斥。也就是说对二次接种是否抑制不但与荷瘤与否有关，还与荷瘤的自我和非我有关。这个就像是植皮，自身的不排斥，别人的就会完全排斥。这个现象当然用一般的血管抑制解释不同，因为A和B都是可以产生对远端二次接种的抑制，怎么一调个就没了抑制呢？只有免疫抑制会是这样自身特异的。为了证实或排除免疫的作用，有人在去掉了免疫功能的小鼠上重复了这个试验，结果是在这样的小鼠身上，原发肿瘤对二次接种的抑制没有了，说明免疫是造成原发肿瘤对远端相同肿瘤抑制的原因。当时就根据这个试验模型把这种现象叫做肿瘤同期免疫（concomitant immunity）。那今天来看，这种同期免疫中有没有血管抑制方面的参与呢？答案是没有。我们看一下同期免疫对二次接种肿瘤的抑制发生的时间段就清楚了：对于大多数有这种现象的肿瘤模型，抑制只要发生于原发肿瘤生成后不久，一般一到两周之内。当原发肿瘤长大后反而对二次接种的抑制会下降以至于消失。因为血管抑制素之类的东西是原发肿瘤越大生成越多，所以不能用来解释我们看到的现象。我前面说过那个著名的血管抑制素研究只是在路易氏肺癌一个肿瘤模型中发现抑制现象，而我现在说的这个原发肿瘤对二次接种的抑制则是在很多肿瘤模型里都有，普遍到几十年后几乎没有人再去注意这个现象。为什么都可以用来解释原发肿瘤对扩散的抑制，一个不普遍的个别研究（血管抑制素）能够引起那么大的注意（纽约时报甚至曾经在头版宣布肿瘤治疗的方向找到了），而一个普遍而经得起时间检验的观察确没有人重视呢？最有可能的解释是社会学的解释，与我们这里的讨论无关。剩下的一个解释是我们对这个造成肿瘤同期免疫现象的详情了解不够。不像是Folkman研究中发现的单一的一个蛋白，我们面临的是一个机体的免疫系统。对这个系统有很多的蛋白和因子参与，它与肿瘤之间的关系在几十年前我们知道的很少，现在知道了很多，但往往都是枝节部分。就像是做一副拼图游戏，我们手里有很多细节，这里一块，那里一条，但这些细块的位置在哪里？摆错了就无法看到最后的图案。而我们往往摆错。

（10） 从免疫的角度来看肿瘤的发展可以解释很多临床现象。比如上面讲到的原发肿瘤对扩散的抑制。在免疫的模型里，抑制不是来自原发肿瘤本身，而是来自原发肿瘤的存在所维持的那个免疫攻击。这是一个动态的平衡：一方面，原发肿瘤不断地向血液和周边输送零星扩散肿瘤细胞，另一方面，存在于全身的抗肿瘤免疫应答不断发现和清除任何进入“视野”（这个概念很关键）的扩散点。原发肿瘤由于缺少养份等原因会造成局部大量的细胞死亡。这些死掉的肿瘤细胞释放肿瘤抗原，维持了抗肿瘤免疫应答的存在。没有了原发肿瘤，虽然说扩散的根源去掉了，那个对肿瘤特异的免疫攻击（专业术语叫做应答）也像失去了添柴的一炉火，慢慢就会熄灭（这个说法不准，实际上灭不了，只是看不见了，但火种是可以保存的，只要有了机会还会着起来）。所以从免疫的角度来看一个肿瘤，所谓良性可以是肿瘤的抗原性过强，强到这个肿瘤的存在维持一个强大的抗肿瘤应答。强到不但扩散的肿瘤全部被外周的免疫歼灭，而且自身的发展都受到限制。所谓恶性可以是肿瘤的生长没有能够激活和维持一个足以限制扩散的免疫应答。其他情况都是落在在这两极之间。从免疫的额角度看，由于原发肿瘤引发的免疫应答不同，在失去了原发肿瘤之后免疫应答持续存在的时间和强度也不同，对手术摘掉原发肿瘤那一刻残留在外周的零星扩散的监视能力也不同，所以每个人手术后扩散是否复发，何时复发和程度也会不同。

（11） 再看看肝癌的例子。肝癌总是被认为癌中最恶性的，原因是一点办法没有，其实临床上不是这样的。绝大多数肝癌初诊时就是到了晚期，肝脏里有十几公分大的肿瘤也往往没有任何肝脏外扩散（比如肺扩散）。但是一旦手术，两三年之内往往出现肝脏外扩散。有的是先出现肝脏内，然后再出现肝脏外。就是在这种情况下，肝脏外扩散出现的时候肝脏内的复发肿瘤往往不如原发大。既然肝癌那么恶性，肝脏肿瘤最终是可以扩散到肝脏外去的，那为什么在原发肿瘤没有切除的时候几乎从来不扩散呢？一个解释就是因为肝癌有较强的抗原性，可以诱导产生一个比较强的外周免疫应答，限制了扩散肿瘤的建立。那么为什么肝癌却如此难治呢？主要是两个难题：一个是原发肿瘤在肝脏，如果不拿掉，会经常影响到肝脏的功能，特别是挤压肝门血管，造成血管破裂（及引起的死亡）。但即使拿掉原发肿瘤，扩散和复发会来势凶猛，是病人在短期内死于恶液质。所以就造成了肝癌的难治。一个办法是肝移植。由于移植是换了一个别人的肝脏，所以原发肿瘤肯定没有了。如果移植后外周不出现扩散（来自原来的肿瘤），那就是根治了。但外周时常会出现扩散，并且还会扩散回到移植后的肝脏。医生发现移植后的复发与原发肿瘤手术前的大小多少有关，即越大的肿瘤负担，移植后复发的可能性越高。所以为了避免不必要的手术和浪费肝脏资源，医生们对肝癌的大小有一条“红线”，在此以上就不不再符合做肝脏移植治疗了。有意思的是前几年美国的医生发现他们可以通过对肝脏肿瘤的射频治疗来“下调”移植入门的门槛，就是说以前认为不符合移植条件的，通过射频治疗后就符合了。射频治疗后入门的病人需要符合一个观察指标：即治疗后原发肿瘤缩小到红线规定大小之下并稳定在这个范围（大约2－3个月内）。初看这个评估方法有些“自欺欺人”。不是吗？红线的指定不是因为对付不了原发肿瘤（因为这个肿瘤再大也可以完全通过移植拿走），而是因为扩散的程度。现在只是把原发肿瘤从以前的超过红线缩小到现在的红线以下就可以了吗？那要是这样，把原发肿瘤切掉一半不也变小了吗？但谁都知道这个是真的不可以的。那为什么射频减负就可以，手术减负就不行呢？就是发明这个方法的医生门也从来没说出道理：他们只是知道的确可以这样“自欺欺人”，这样做了，病人做了肝脏移植以后真的是和原发肿瘤从开始就在红线一下的病人有相同的生存期。这个现象用免疫就好解释了。原来射频是一种局部杀死肿瘤细胞的方式，可以在短期内杀死很多肿瘤细胞。这些细胞死了，会释放大量的肿瘤抗原出来并在局部造成一个严重的创伤和炎症反应。这个炎症发应导致很多抗原呈递细胞接受了肿瘤抗原并送出肝脏。这样做的结果就是对已经建立的肝脏外抗肿瘤免疫应答起了一个巨大的推动，是的这个应答在一段时间内处于昂奋状态。这个应答不但会加速清扫已经扩散到外周的零星肿瘤集落，而且会进入到肝脏对原发肿瘤进行攻击，使得残余的原发肿瘤受到进一步抑制。相比直接进行肝移植的情况，这个在移植前的小动作很可能起到了事半功倍的效果。说到底，最难对付的不就是扩散到外周的那些潜伏的零星肿瘤细胞吗？只有充分调动免疫应答的能力才有可能限制甚至消灭这些扩散。

[ 本帖最后由 春风哥 于 2010-1-30 18:06 编辑 ]

春风哥

（12） 再比如从免疫的角度来看肿瘤，对应所谓的良性恶性只分是强免疫型和弱免疫型只分。临床上的良性肿瘤可能并不是因为肿瘤细胞良性，不会扩散，不会诱发恶液质。之所以良性是因为这个肿瘤引发了强烈的免疫应答，强到免疫细胞对原发肿瘤本身就起到了几乎对等的限制（即肿瘤的生长和免疫的抗生长几乎平衡），对扩散出去的肿瘤更是坚决消灭，没有生存机会。这种肿瘤除了生长位置本身会对机体某些器官和血管有影响外，不会造成癌症至死的那些主要全身性症状（恶液质），所以临床上可以手术，也可以等等，只要不妨碍功能。但有些良性肿瘤如果长期不管可以变成恶性。从免疫上看就是两种可能：一种是出现了抗原逃逸，即原来表达的抗原不再表达，因此不受原来的免疫应答限制。另一种是免疫耐受，即原来对肿瘤攻击的应答错误地认为攻击的是自身（自身免疫）。为了保护自身，变成不攻击。这后一种可能是最危险的，也是很多癌症晚期接受放化疗治疗后出现的情况。而临床上的恶性肿瘤可能从一开始就由于缺少特异抗原等因素，没有能够依法强烈的免疫应答。这样的肿瘤在生长到开始向外周输送扩散的时候不会遭到强烈的限制，扩散出去的肿瘤也不会很快被消灭，因此在临床上形成了一个诊断的时候即便肿瘤并不是很大也已经是晚期的现象。最好的例子大概算是胰腺癌了。其他的各种癌症就介于这两级之间。主要的是这个看法不是根据肿瘤的属性与位置来定位，把一个同一类的癌症（比如胰腺癌）全部看成一样；而是根据免疫对每一个肿瘤的应答与否和强度来定位。比如胰腺癌，多数的时候这个肿瘤不引起免疫的强烈应答，但不排除少数个别情况下免疫有了应答的情况。以主流和传统的诊断，一个胰腺癌病人可能就是只有几个月到1年的生存，但具体到个人，一个有免疫应答的病人一定会生存期延长到出乎医生的预料。说到这里我不得不说说病人情绪和病情发展的关系。很多人认为情绪好的病人往往生存期长，我同意，因为这是临床观察，是事实。但原因是什么呢？从免疫应答的角度来看，这个情绪和病情都是受到免疫的影响。一个有免疫应答的病人体内的免疫系统不紊乱或者少紊乱，接近正常人，所以身体不会感受到很多的那种恶液质引发的厌食，恶心，萎靡不振等感觉。这样的病人心情自然也会比身体感受到这些症状的病人要好。反过来，一个人的心情也对免疫有巨大的调节。心情越压抑，免疫越低下。最好的例子是进了监狱里的犯人容易复发肺结核。所以心情好往往是免疫应答比较好的结果，有反过来进一步优化免疫应答。但对于没有应答的病人来说，由于要体验到很多肿瘤引发的恶液质症状，心情不容易好。

（13） 再一个可以用免疫解释的肿瘤临床现象是病人对放化疗治疗的不同应答。大家都知道就算是同一种癌，相同的肿瘤大小，相同的年龄和性别对放化疗的应答可能相差很大。在临床上，几乎没有任何医生可以在病人开始放化疗之前就可以断定病人是否会有应答。这种不可预测性在西医里简直太少见了。西医习惯于在对一个疾病完成了正确的诊断之后，可以很有把握地知道哪一种药可能会有哪些疗效。比如说止疼药肯定会止疼，止泻药肯定会止泻，而降压药一定会降压。但到了癌症治疗上，诊断可以是很准确的，但化疗的效果就很难说了。从应答很好（完全应答）到全然无用，医生几乎没有办法预测。不过对于经验丰富的老医生，他们总是有一种直觉，告诉他一个病人会不会对化疗应答。其实不是直觉，而是来自病情病史的各种蛛丝马迹，只是说不清。那么为什么同一个药对不同的人能有如此不同的效果呢？最流行的解释是由于不同肿瘤对药物的敏感度（或抗药性）不同造成的。在体外试验中也的确有这个现象，即有些肿瘤细胞对药物更加敏感，而另一些不那么敏感。但是这个体外药物敏感测试至今无法用来预测某个病人是否会对化疗有应答。唯一可以预测的是当一个病人的肿瘤细胞在体外培养中对化疗药物有很高的抗药性，则这个病人十有八九在接受同一化疗治疗的时候应答不好。但反过来并不成立：即一个病人的肿瘤细胞对某些药物很敏感，那么治疗时使用这些药物就会有良好应答。就是说，肿瘤细胞不存在抗药性是个必要条件，但不是充分条件。有的时候一个病人的肿瘤接种到没有免疫功能的小鼠身上（免疫系统会造成对异体的排斥），这个病人和带有这个病人肿瘤的小鼠都接受相同的化疗。病人的肿瘤负担大于小鼠，但在病人身上看到了完全应答（所有肿瘤影像上消失），在小鼠身上却只能看到抑制（肿瘤生长变慢）。那要是肿瘤的消失是由于化疗药物直接杀伤的结果，怎么在小鼠体内看不到呢？其实小鼠体内的给药量往往超过病人体内（因为小鼠不会抱怨恶心等等不舒服症状）。从免疫的角度来看，化疗的疗效不完全（甚至基本上不是）靠药物的直接杀伤来达到的。一个最好的证明试验是把同一个小鼠的肿瘤接种到正常小鼠和没有免疫功能的小鼠身上，然后进行同一个化疗治疗。道理上，如果化疗药的直接毒性杀伤是主要的抗肿瘤机制，那么不管荷瘤小鼠有没有免疫功能，同一个化疗对同一个肿瘤当然是应当有相同的疗效。但实际上对很多肿瘤来说，有没有免疫功能造成了疗效上的巨大差异。化疗在没有免疫功能的小鼠身上往往只是起到一个短暂的（数天）和肤浅的（抑制或者缩小肿瘤）效果。也就是直接的毒性杀伤。但在有免疫功能的小鼠身上，疗效不但在时间上（数周），而且在程度上（肿瘤缩小或者消失）都比在没有免疫功能的小鼠身上看到的要强。但这个差别到了另外一些免疫原型不强的肿瘤模型中就不大了，这就解释了为什么同一类肿瘤在不同的个体身上对化疗的应答会那么不同。在病人身上，如果免疫对肿瘤的识别和攻击比较强，则这个病人对化疗的应答就有可能更好。当然前提是要用合适的化疗药。为什么免疫可以帮助化疗（或者说化疗可以帮助免疫）？什么叫“合适”的化疗药？

（14） 在主流医学眼里，化疗就是对肿瘤细胞的直接毒杀。这个看法好像不需要证据，因为化疗药就是在体外根据对细胞的毒性筛选出来的。但化疗的所有效果不一定都是来自直接毒杀。从细胞动力学角度来看，你就是杀死一个肿瘤当中90％的细胞，肿瘤通过分裂复制也会在很短的时间(数天至数周)内恢复。另一个看不见的过程是药物的作用可以引起肿瘤细胞的死亡，死了的细胞有可能释放某些肿瘤特定的抗原，而这些抗原会引起免疫的应答。当大量的细胞在很短的时间内集中死亡的时候，释放的抗原量也会突然加大。这个短期大量的抗原释放在免疫系统来看就像是一个急性感染，会引起一个急性应答。本来免疫对肿瘤的存在已经有识别，只是随着肿瘤的生长，抗原是缓慢释放的，免疫对这些抗原的应答也是“水涨船高”，随着肿瘤长，但总是低于肿瘤。现在这个平衡突然打破了，大量的抗原会导致免疫应答的一个急性膨胀。加上大部分的肿瘤细胞（比如70％以上）被化疗杀死了，这个肿瘤和免疫的平衡在这时就出现了逆转：即免疫应答高于肿瘤。其结果就是免疫的攻击会造成肿瘤的进一步死亡，反映在临床上就是肿瘤的缩小。但这个由化疗启动的免疫应答需要在合适的条件下才能发挥我上面讲的作用。最主要的是两个条件：一个是需要一个预先存在的免疫对肿瘤的识别；再一个是肿瘤在死亡的时候能够释放出能够被这个已经存在的免疫应答识别的抗原。这后一个条件并不容易满足，因为不是只要能够杀死肿瘤细胞就会释放抗原。细胞根据其死亡的方式会有不同的细胞内物质释放的途径。有些抗原只有在细胞按照某个特定的死亡方式才会释放出来。如果死亡的方式不对，这个抗原就不会释放出来（但别的抗原有可能反而可以释放出来）。这个过程到目前还是一个几乎完全无法预料的过程，就是说使用哪一种化疗药可以释放可读的抗原还完全是凭运气。这也就解释了为什么一个化疗对某些病人特别有效，但对其他的几乎无效。除了不能杀死肿瘤细胞这个直接可见因素，上面两个条件的缺失造成了免疫应答无法参与恐怕是最主要的原因了。由于免疫应答是时刻存在的（不像化疗药有高峰和低谷只差），它一旦形成对肿瘤的压制，也会相对稳定。只要免疫应答不停止，它对肿瘤的压制就会永远存在下去。反映在临床上就是根治了。

春风哥

（15） 化疗对血液癌症还有根治的时候，但几乎很少能够根治实体肿瘤。我前面说过“只要免疫应答不停止，它对肿瘤的压制就会永远存在下去。反映在临床上就是根治了。除非。。。。”。除非什么呢？除非免疫停止对肿瘤的攻击。可惜大多数时候这个除非都会出现，就是说免疫对肿瘤的攻击会在肿瘤全部消失之前停止。原因是什么呢？原因可能在于免疫应答防止自身攻击的一种保护机制。原来抗原本身的特性并不能真正区分内源还是外源。免疫区分内外的方法靠两个：一个是在免疫细胞成熟的过程中把识别了抗原的细胞都除掉。由于那个时候识别的抗原基本上都是胸腺内的内源抗原，所以去掉的细胞很多都是针对内源抗原的。还有一些胸腺里没有看到的，但是属于在胸腺外表达的内源抗原就靠在识别抗原的时候有没有危险信号来区别了。由于细菌和病毒等外源入侵会诱发机体的先天免疫细胞生成某些因子，而机体本身的内源抗原没有这个本事，所以只要免疫在识别抗原的同时“看到”危险信号，就会认为是外源入侵而采取持续有力的攻击。但如果在应答形成一段时间还没有危险信号出来，就认定这个抗原是自身的，不要攻击。不但不攻击，还会形成一个今后也不要攻击的记忆，免疫叫做耐受。这个耐受机制是自我保护用的，没有的话估计免疫可以在数天之内杀死自身，所以是个极为稳定的机制，一旦形成不容易打破。几乎所有的慢性病毒和寄生虫感染就是钻了这个耐受的空子，让机体把入侵的病毒（肝炎病毒，艾滋病毒等）当成了自身的一部分，不允许免疫对其进行高效攻击。抗肿瘤的免疫应答一旦形成耐受就是这个应答的终结。即使是化疗再次释放出来同样的抗原也不再能够启动一个应答。对于一个初次对化疗的临床应答来自免疫参与的病人，一旦免疫应答停止而且变成了耐受，他下一次就不会再对相同的化疗有应答。这个机制有可能是很多临床上产生化疗抗药性的背后真正的原因。至于到底为什么化疗之后免疫应答会先上升，然后停下来，并形成耐受，可能有多个原因。其中之一就是肿瘤不会释放危险信号来鼓励免疫攻击持续下去。

（16） 危险信号还有一个功能：就是告诉免疫应答抗原的可能位置。这个和机体的构造有关。免疫细胞是在血液里循环，而抗原往往是在组织里出现。这需要免疫细胞从血管出来浸入组织。这个过程需要一个信号，免疫学上叫做“趋化”，就是冲着抗原过去的意思。当免疫细胞再血管里循环到某个位置“看到”趋化因子的时候，这些细胞就从血管钻出去看看，看是不是有自己认识的抗原。没有趋化因子，就是免疫细胞从抗原傍边的血管里流过去，也会“视而不见”。对于细菌和病毒，它们的存在往往造成机体高度的反应，除了刺激先天免疫细胞（如树突细胞和巨嗜细胞）分泌趋化因子，被感染的细胞本身就可以分各种干扰素。就是一个病毒感染了一个细胞，这个细胞也会摇着一杆小红旗高喊“冲我开炮！”。所以你每次感冒了，体内感染细胞高峰时可能过亿，但最后一个也不会剩下，都会被免疫应答彻底歼灭，靠的就是趋化来扫清残敌。都没有病毒了，你的血里还是会循环着千千万万个能识别病毒的免疫细胞，时刻准备出征。但到了肿瘤就不一样了。首先肿瘤的大部分是自我，不会自己摇旗呐喊，招来免疫攻击。第二肿瘤细胞本身一般不会诱发其他先天免疫细胞分泌趋化因子，除非是坏死的时候。肿瘤的确有坏死的时候，一个是长得太快缺血和缺氧分，大量细胞由于缺少养份而“饿死”。这些死亡类似局部创伤，会导致释放一些吸引先天免疫细胞的因子，引起炎症。这时候如果肿瘤释放了可识别的抗原，就会造成免疫应答的启动或者回访。但不是所有的细胞死亡都会引起免疫的炎症反应，有些小规模的缺氧死亡，特别是在组织内埋藏的零星的肿瘤扩散细胞，几乎肯定是不会引发炎症发应的。甚至当这些零星扩散开始建立血管供氧以后，初期的肿瘤由于不缺氧更不会造成死亡和炎症。没有死亡就没有炎症，没有炎症就没有趋化，没有趋化就没有免疫应答，这就是肿瘤扩散难以消灭的原因之一。化疗的作用之一有可能会在一些较大的肿瘤扩散点造成足够多的细胞死亡和之后的炎症。如果有免疫应答的存在，这些局部炎症就可能造成应答走出血管消灭组织里的扩散肿瘤。从这点来说，杀伤越大，死亡引起炎症的可能就越高，趋化造成的免疫识别据越有可能。但杀伤大就要求化疗药物的剂量大。多少年前我就问过肿瘤医生：不是肿瘤是被药物毒死的吗？那为什么不把用药量尽量加大？比如有些人对化疗的副作用不敏感，说明可以继续加大药量，一直到受不了为止才对。可为什么临床上不会这样做呢？没有人给我满意的回答。我后来查看了很多临床试验的文献后才知道原来这个简单的想法已经在历史上验证过了。除了个别结果，大部分试验证明大剂量化疗往往没有更好的临床效果，而且毒副作用加大。也就是说病人生存期更短，且生存质量下降。这又是为什么呢？

（17） 主流医学对化疗作用的理解在于其直接的毒性杀伤。这个当然没错，但并不是说越毒越好。讲个笑话：有个研究生进了实验室负责筛选抗肿瘤化疗药，头一周试验下来就发现了三个新的化合物能够把培养的肿瘤细胞全部干净杀死。高兴之极，学生跑到教授那里请功。教授不以为然，说找到能杀死肿瘤的药不稀奇。学生不服，说我筛了几百个居然找到三个，怎么能不稀奇？教授说要想杀死肿瘤细胞很容易，你把实验室用的漂白剂加到培养的肿瘤细胞里试试，保证杀得干干净净。关键不在毒死肿瘤细胞，关键在不毒死正常细胞。这个就难了。几乎所有的化疗药都有毒副作用。大多数化疗药的毒副作用都包括了血象和骨髓细胞抑制，就是说这些药很可能对血里的各种免疫细胞剂骨髓里的免疫细胞的肝细胞有直接的杀伤。因为前面说过化疗的疗效很可能是靠化疗造成的肿瘤抗原释放及相应的刺激免疫应答来推动的，那么化疗对免疫的破坏很可能就是大剂量化疗药不比常用剂量更有效的原因。在化疗剂量过高的时候，就算是再多的肿瘤抗原释放出来，免疫从不本身都被杀死了，哪里还有什么应答？在这种情况下，我们看到的就基本上是纯粹的化疗直接毒性作用了。从临床实践来看，这个直接的毒性作用反而不如低剂量时调动了免疫而取得的效果。既然说到化疗的毒副作用，我还想顺便提一下从免疫的角度对毒副作用的理解。化疗的常见毒副作用之一是恶心和呕吐。到今天为什么化疗药可以诱发这个副作用仍然没有答案。有些间接的证据显示也许实际上这个副作用来自化疗对免疫的激活。为什么这么说呢？我是这么看的：第一，很多全身性免疫应答都会造成恶心和呕吐。举两个例子，一个是流感（不是一般感冒，是流感），基本上是上吐下泻。恶心呕吐与免疫的高度激活是同步的。第二个例子是怀孕早期。因为胚胎的一半是异体（就像是植皮），孕妇对胚胎是肯定要启动一个免疫反应。恶心和呕吐与这个最后被耐受抑制的免疫应答同步。第二，抑制化疗恶心和呕吐的最有效药物恰恰是激素类免疫抑制剂。使用激素有时甚至比直接抑制神经受体都来得更有效。第三，化疗引起的恶心和呕吐并不是在每个病人身上都发生，甚至往往无发提前判定是否会在某个病人身上发生。这个是对直接药物作用解释的最大挑战：都是一样的成年人，为什么化疗药可以刺激一个人的呕吐中心，但对另一个人确没有作用？这样的情况再西药里太少见了吧？但恰恰这个现象与病人对化疗应答的不可预测现象倒是一致的，都支持背后有免疫参与这一解释。最后，这个对毒副作用的最新认识与我们知道的化疗通过释放抗原打破平衡对免疫的调动作用是吻合的。

[ 本帖最后由 春风哥 于 2010-1-30 18:09 编辑 ]

春风哥

（18） 说了很多，其实核心是一个：即病人自身的免疫系统常常可能对自身的肿瘤有一个免疫应答。这个应答不足以完全消灭原发肿瘤，但对这个肿瘤的生长和扩散有一定的制约。当制约很强的时候，这个肿瘤就成了临床上的良性。当这个制约很弱的时候，这个肿瘤就成了临床上的恶性。这个看上去（对老百姓）不怎么起眼的概念背后的意义不得了。因为我们可以根据这个制约的存在和强度来指定治疗方案。对于有较好免疫应答的病人，放化疗的目的就不是单纯地追求对肿瘤细胞的最大限度杀伤，而是追求对抗肿瘤免疫应答的最大限度激活。这个反映到临床上就完全不同了。比如说，激活免疫的前提是通过杀死肿瘤释放出来大量的抗原，同时又不要对抗肿瘤的免疫细胞造成严重杀伤。这种思路下，最好的给药方式就不会是全身给药，而是局部给药。局部给药只是杀死肿瘤而不会造成全身白细胞数量降低。就是局部杀伤，不如说放疗，目前的做法也是“赶尽杀绝”。但根据调动免疫的思路就没有必要，甚至最好不要“赶尽杀绝”。因为这样做的后果是把浸入到坏死肿瘤组织汲取抗原的免疫细胞一并杀死。本来还有个免疫应答限制着原发肿瘤的快速生长及扩散，现在通过局部持续的杀伤把这些抗肿瘤的最好的细胞都杀死了，就再也没有抑制肿瘤的免疫应答了，岂不是比不做的结果还要差？那可那定有人要问了：既然你说这样做最好，为什么临床上没有看到局部化疗的优势呢？这是因为我说局部化疗对激活一个免疫应答最好，但实际上的情况是光靠激活那个应答还不能解决问题。我前面说过，应答起来了可以推动化疗的疗效，但这个应答的激活往往是短暂的，在没有危险信号的情况下会自动停止攻击，甚至进入耐受。一旦耐受，肿瘤复发后再治疗就不会回到以前的应答上了。在某种意义上讲，甚至比不激活那个免疫应答还要糟糕。从临床上看，一个应答好但复发的病人病情的进展是最初很好，最后很糟，总得说来基本上和一个从开始就没有应答的病人缓慢的病情发展生存上是差不多，不过是一个坐了过山车，一个走了平路，最后到终点的时间差不多。那你们就会说了，既然没什么区别，瞎折腾什么（花钱还受罪）？秘密就在这里了：如果放化疗能够激活那个免疫应答，事情就有了转机了。

（19）转机在什么地方？就在我们前面说过的那个“危险信号”。原来放化疗虽然可以通过急性释放抗原激活一个抗肿瘤的免疫应答，但这个应答一般是短暂的，甚至在没有其他因子扶持的情况下有可能导致耐受。但是如果这个应答在出现的时候看到一个危险信号，那么事情的结局就很可能有很大的不同：一个短暂的应答有可能变成持续的应答，并且有可能在应答的强度上大大升高。这样一来，对肿瘤的攻击就会加大，清除肿瘤和扩散的机会就会加大。如果免疫应答的水平超过肿瘤负担，那就是应答占上风，肿瘤被清除或者控制。表现在临床上就是看不到复发。当这个时期超过5年，临床上就认为是根治了。为什么一个危险信号就可以达到这个效果呢？其实说白了就是我们利用免疫本身的调节规律来“欺骗”免疫系统，让它错误地把一个自身的肿瘤看成是外源的感染。在大多数情况下，肿瘤就是坏死也不会释放那些可以诱导免疫系统生成类似遭遇感染时释放的危险信号，这与肿瘤时自身的一部分，不表达那些刺激危险信号生成的物质有关。但是如果在免疫识别肿瘤抗原的时候恰好有外源感染存在，刺激了一个危险信号，免疫系统很可能错误地把这个危险信号当成是肿瘤造成的而对肿瘤进行持续不懈的攻击。历史上曾经有过很多晚期肿瘤病人偶然发生感染，结果诱发了一场大规模的抗肿瘤应答，造成临床上的所谓“自愈”的病例。西方对此有比较详细的记载。下次我给大家讲一段关于这个内容的传奇历史故事。

（20）1890年夏天的一天，美国新泽西州的一个叫Dashiel的女孩子乘郊区小火车出游。在火车的行进当中，Dashiel的右手不小心被座椅挤了一下。她当时对手伤并没有在意，可是后来的两个月过去了，她手上受伤肿起来的地方不但没有好，反而越来越肿疼。最后她不得不去了纽约的医院治疗。给Dashiel看病的是个刚出医学院不就的年轻医生，就是我们今天所说的住院医，他的名字叫William B. Coley。Coley医生对Dashiel的手伤长期不愈也很头疼，在经过一番治疗还是无效的情况下，他开始怀疑事情好像不是那么简单了。他咨询了主任医生之后开始怀疑是肿瘤，为了做出确诊他采取了活捡。病理切片出来以后，结果显示是一种罕见的恶性软组织瘤。以当时的医学手段，唯一的办法是节肢。Coley说服了Dashiel接受节肢手术。Coley亲自在11月做了手术。但术后才两个月，就在Dashiel还没有从手术的创伤中回复过来的时候，她的癌症就疯狂地在全身复发并造成了恶液质。1891年的1月，在纽约冬天的一个寒冷的日子里，刚刚度过了18岁生日不就的Dashiel离开了人间。
　　 Dashiel的死深深震撼了两个在最后的时刻伴随在Dashiel床前的年轻的男人：一个是Coley医生。即便是作为医生，他也简直不相信这是一种什么样的疾病能在如此短暂的时间剥夺了一个年轻姑娘的美丽生命。另一个就是后来成为美国工业大王的小洛克菲勒（Rokefeller， Jr.），他和Dashiel通过相互间的朋友认识，但一直保持着“信友”的关系（或许相当于今天所说的网友吧）。他们之间曾经频繁通信，倾诉相互间内心的很多不愿意周围熟人知道的“秘密”。Dashiel的死对Rokefeller来说也是晴天霹雳一样。他怎么也不能相信这样一个如花似玉的女孩子在没有任何前兆的情况下这么快被癌症夺去了生命。也许就是Dashiel的死使洛克菲勒认识到生命的脆弱和医学研究的重要。他不但后来一直出钱支持了Coley医生的开创性研究，还出资在纽约创办了专攻医学研究的洛克菲勒医学院（今天的洛克菲勒大学）和当时全世界唯一的专门用于治疗癌症的纽约Slon-Kettering纪念医院。

[ 本帖最后由 春风哥 于 2010-1-30 18:12 编辑 ]

春风哥

（21）Dashiel死后不久，Coley就开始翻阅纽约医院的病例档案，寻找类似的病例。在他看到的档案中，一个贫困德国移民的病例深深吸引了他的主意。这个德国人叫Fred Stein，他患的是颈部的“软组织瘤”（很可能是今天的淋巴癌）。病例上记载的情况是他的肿瘤已经在几年的时间做过4次手术。到了最后一次手术的时候，肿瘤粘着血管，已经无法切除干净，并且由于创口过大无法愈合。手术后不久Stein的创口感染，他开始发高烧，打摆子。奇迹就在这时出现了：Stein不但没有死于感染，随着每一次的高烧，Stein脖子上的肿瘤开始迅速畏缩坏死。到了6周后Stein恢复健康出院的时候，他脖子上的肿瘤已经完全消失了。看着这个神奇的病例，一个奇特的想法开始在Coley脑海中涌现。他急切的想核实这个想法，为此他必须找到Stein。在那个信息还不发达的时代，这简直就像是大海捞针一样。但是Coley还是没有放弃，他利用业余时间奔走于曼哈顿贫民区之间，四处打听寻找一个操着德国口音，脖子上有一个肿瘤，叫做Stein的人。苍天不负有心人，居然让他给找到了。那时候离Stein出院已经过了6年，他身体健康，没有任何癌症的痕迹。Coley兴奋极了：他朦朦胧胧地感到上天的恩赐。在不久后他发表的关于Stein病例分析的论文当中，Coley说了一段我深有同感的话：“Nature often gives us a hint to her profoundest secrets, and it is possible that she has given us a hint which, if we will but follow, may lead us on to the solution of this difficult problem”（大自然经常给我们提供她最深奥秘密的线索，很可能她已经给我们提供了一个线索使得我们如果追踪下去，就会得到解决这个难题的答案）。Coley所指的难题就是癌症。
　　 Coley的想法是一定是手术后的感染在Stein身体里创造了某种启动抗击肿瘤的力量。他觉得如果是这样，那么我们完全有可能在临床上通过模拟这个过程而找到治疗癌症的新方法。他急切地想验证这个想法，并得到了他系主任的支持。1891年5月3日，Coley开始了美国癌症免疫治疗的第一次尝试。他选择的病人叫Signor Zola，也是脖子上的软组织癌。Zola脖子上的肿瘤负担大于半个拳头，并且在喉咙里的扁桃腺上有一个扩散，已经无法进食。他已经进入晚期恶液质，身体严重消瘦，预期生存期只有数周。就是这个“死马”被Coley当成了“活马”医。Coley的办法是给Zola皮下接种一种可以引起丹毒的链球菌。最初的使用当地感染源的尝试不能引起发烧等强烈的感然症状，后来Coley从欧洲搞到一种比较“恶性”的感染源，接种之后引起了急性炎症，包括发高烧，打摆子的症状。感染本身几乎要了Zola的命，还传染到了看护Zola的侄女身上。但奇迹还是发生了。

HP共渡难关

春风哥，辛苦了！

行者无痕

谢谢！

飞越

谢谢，我看了很长时间才看完，你就更辛苦了。