药物性肝损伤的新观点

liver411

河南省人民医院     尚佳

    药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病。在2009年 AASLD 年会上，DILI也是参会代表热议的一个重要话题。我们特邀河南省人民医院尚佳教授就本届年会上有关DILI的一些新观点作简要概述。

    DILI发病形势不容乐观

    美国南卡罗来纳州学者对美国急性肝衰竭（ALF）研究小组在1998-2007年期间纳入的DILI病例进行分析后发现，抗生素是引起DILI相关ALF的主要药物，多数DILI相关ALF患者无法自愈，但所幸的是，肝移植成功率较高，在55例接受肝移植的患者中，有93%的患者生存。另外，应用N乙酰半胱氨酸（NAC）进行治疗可能有助于提高此类患者的生存率。

    该研究还显示，DILI可表现为肝细胞性[丙氨酸氨基转移酶（ALT）/碱性磷酸酶（ALP）＞5]、胆汁淤积性（ALT/ALP＜2）和混合性（2＜ALT/ALP＜5）三种，分别在DILI中占78%、12%和10%。

    英国学者的研究也显示，抗生素所致的DILI在上述三种肝损伤类型中所占的比例大致相同。他们指出，胆汁淤积性DILI患者的年龄要大于肝细胞性DILI患者，且症状持续时间更长。同时还指出，在引起黄疸和肝功能异常的疾病中，DILI所占的比例呈逐年升高的趋势。

    DILI发病存在地区性差异

    新加坡国立大学及国立大学医院学者报告，在他们1992-2008年收治的ALF患者中，HBV感染引起者占44.5%，DILI引起者占36.6%，其中中药引起者占DILI的42%。

    关于ALF预后的判断，他们所进行的16年随访研究显示，年龄和凝血酶原时间可作为ALF预后的独立判断指标，与KCH（King College Criteria）标准[包括是否合并肾衰、脑病、凝血障碍或严重酸中毒等指标]相比，年龄和凝血酶原时间与预后呈独立相关。这可能是由于与西方国家和部分亚洲国家不同，在新加坡引起ALF的原因主要是HBV感染和传统中药。

    DILI发生机制的研究进展

    DILI的发生可能与人体的某些基因相关。在本届年会上，有研究者报告，线粒体DNA多聚酶γ基因突变型（POLG）可使丙戊酸钠（VPA）的肝毒性增加，这可能是由于POLG缺陷，导致肝再生能力下降。因此，POLG基因检测将有助于高危人群的筛选。

    西班牙的一个研究小组在本届年会上报告，在特异质性DILI患者中，锰超氧化物岐化酶（SOD2）和谷胱甘肽过氧化物酶1（GPXⅠ）存在功能的多态性。 SOD2 的Ala纯合子和GPXⅠ的 Leu纯合子等位基因型人群易于发展为DILI，且临床上主要为胆汁淤积性。

    由于SOD2 活性增强可以导致H2O2 产生过多，而降解减少，加上在药物代谢过程中产生的ROS（活性氧）和疏水性胆汁酸的共同作用，使患者肝细胞线粒体氧化还原的平衡失调，从而导致肝细胞损伤的发生。

    DILI诊断与治疗的研究进展

    在诊断方面，美国旧金山加利福尼亚太平洋医学中心学者报告，如果可疑DILI患者病情严重，临床症状与急性病毒性肝炎相似，须排除戊肝病毒（HEV）感染。

    在治疗上，以色列哈达萨医学中心肝病组进行的研究显示，β鞘糖脂可通过抑制自然杀伤细胞及肿瘤坏死因子α的表达，增加谷胱甘肽水平，来减轻对乙酰氨基酚所致肝损伤。

    此外，该研究还证实，β鞘糖脂可通过抑制白介素-17和活化信号转导与转录激活因子3（STAT3）途径减轻他汀类药物所致的肝损伤。

    还有学者在本届年会上报告，精氨酸合成酶（ASS）可减轻一氧化氮合酶2（NOS2）的肝毒性。


   责任编辑 孙晓庆

消化·肝病 医学论坛报

lingmaigui

谢谢411老师，看来我对抗生素的副作用低估了。

jyjzfl

是药三分毒。

csfluke

抗生素原来这么伤肝啊，以前还以为主要是伤肾