慢性乙肝处理亚太共识（更新）

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2009年09月30日

关键字：慢性乙肝 亚太共识

　　在免疫清除期可出现肝炎发作，而且可以并发失代偿肝病。肝炎发作或加重系由于I类组织相容性抗原（HLA）限制性的细胞T淋巴细胞（CTL）针对肝细胞表面HBV抗原免疫应答，导致肝细胞调忘。最终可出现乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清转换，即e抗原消失，出现抗e抗原抗体（抗-HBeAg）。血清转换一般伴有临床缓解，然而HBeAg转阳或HBeAg阴性而HBV DNA阳性肝炎可引起乙肝再度活动。当前对亚太地区HBeAg阴性、HBVDNA阳性肝炎的自然史尚未曾进行深入的研究，但可以见到这些肝炎患者出现病情活动或疾病进展。肝炎发作时的肝小叶改变的严重程度、范围、持续时间以及频度可用于判断疾病的结局以及HBV的清除。

　　在亚太地区，HBV基因型分布并不均衡，不同基因型患者间的临床与病毒学特征（包括对治疗的反应）存在很大差异。但尽管如此，病毒的清除仍是减轻或预防肝损伤和疾病进展的关键因素。

　　治疗目标：

　　慢性乙肝治疗的主要目标是清除或抑制乙肝病毒。由此可以降低致病作用与感染性，从而中止或减少了肝脏的坏死炎症。在临床上，治疗的短期目标是减轻肝脏的炎症，防止肝脏纤维和/或肝脏失代偿的发生，能持续保持HBVDNA消失和丙氨酸氨基转移酶（ALT）的正常。治疗的长期目标则是避免ALT的活动及导致的肝脏失代偿，以及预防肝硬化和/或肝细胞癌（HCC）的发生，最终延长生存期。

　　当前的治疗：

　　几种可能有效而作用机制各不相同的药物已经用于临床或正在临床试验中。其中对a-干扰素和拉米夫定的研究最为广泛，而且许多国家已经批准这两种药物用于临床，并已积累了大量的治疗经验。美国食品与药品管理局（FDA）2002年9月批准阿德福韦（Adefovir）用于慢性乙肝的治疗，该药也将在欧洲、亚洲以及世界其他地区上市。

　　a-干扰素：阳性且ALT水平高于正常值上限（以下简称ULN）3倍的病人在完成干扰素治疗后6到12个月后的疗效应答率约30%-40%，对照组仅10%-20%。在这组病人中，干扰素5MU，每周3次，持续4-6月的治疗方案对于亚洲病人也有效，但其治疗应答率略低于白种病人，这与亚洲患者幼年时感染所致的相对免疫耐受性有关。然而，ALT水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种人相仿。有证据表明大于12个月的疗程可能提高HBeAg的血清转换率，特别是对那些经过16周治疗后HBVDNA水平较低（＜10pg/mL）的病人，效果尤为显著。慢性HBV感染且ALT水平儿童，其对a干扰素治疗的应答率与成人相似。初步研究显示，聚乙二醇化a-干扰素单药治疗与传统a-干扰素治疗相比可使HBeAg迅速而持久的下降，从而最终获得更高的 HBeAg血清转换率。这一现象还需通过进一步的Ⅲ期临床实验来证明。治疗前ALT水平较低的病人（1.3-3×ULN）血清转换率较低。对这一类病人在干扰素治疗前用皮质类固醇诱导治疗可能有效。但是有报道指出这种治疗可导致严重不良反应，在进展肝病患者中运用尤易出现。

　　一旦达到HBeAg血清转换，大于80%的患者可获得持久的缓解。长期随访中部分病人还可出现HBsAg消失，但这种情况在亚洲病人中少见。

　　HBeAg阴性而HBVDNA阳性的活动期肝炎病人用干扰素也可取得疗效应答，但常在治疗结束后会复发。对干扰素治疗后复发的病人进行复治，HBeAg阳性和阴性病人的治疗应答率均可达到20%-40%。

　　自发性HBeAg血清转换的病人往往有良好的预后，虽然可能会出现HBeAg阴性，HBVDNA阳性的肝炎。长期随访研究发现干扰素治疗导致的 HBeAg血清转换同样可使病人延长生存期、防止肝衰竭和肝细胞肝癌。然而干扰素治疗常常伴有不良反应，特别是流感样症状、白细胞减少，这些反应常可以耐受，但可能需要调整剂量。干扰素治疗引起的肝病反跳可能使肝硬化病人出现肝衰竭。因此，在肝功能失代偿的病人中即使是减量使用也可能有危险。

　　胸腺肽a1和其他免疫调节剂：一些研究评估了胸腺肽a1的有效性，这是一种免疫调节剂，能够增强Th1免疫反应。一项研究显示皮下注射胸腺肽 a1（1.6mg每周2次共6个月）在治疗结束12个月的持续病毒学应答率为40%（对照组为9%）。一项对照试验的汇集分析提示胸腺肽a1通过在治疗结束后6-12个月内有迟发性应答。但还需要更多的研究来证实这一点。其他免疫调节治疗包括治疗性疫苗和IL-12的作用还在研究中。

　　直接抗病毒药：

　　几种核苷似物（如阿糖腺苷，非阿尿苷fialuridine和洛布卡韦lobucavir）有效但毒性作用太大，这阻止了对它们的进一步研究评估。泛昔洛韦能够抑制HBV复制但是Ⅲ期临床实验发现它的疗效有限。拉米夫定能够高效抑制HBV复制。阿德福韦和恩替卡韦也有作用。依曲西他平 Emtricitabine、克力夫定clevudine、LdT（左旋脱氧胸腺嘧啶）和其它几种新的核苷拟似药物正处于不同的试验阶段。从1998年开始拉米夫定在全世界范围被批准使用，而阿德福韦于2002年9月通过了美国FDA评审。

　　拉米夫定：拉米夫定可抑制HBeAg阳性和HBeAg阴性但HBV-DNA阳性病人体内的HBV-DNA复制，促使ALT复常并使病人获得组织学改善。对于那些HBeAg阳性且接受拉米夫定治疗一年（100mg/d）的病人，根据治疗前ALT水平进行分层后比较他们的HBeAg血清转换率，结果为：治疗前ALT＞5×ULN组血清转换率为64%（对照组为 14%），ALT2-5×ULN范围为26%（对照组为5%），而ALT低于2×ULN组仅为5%（对照组为2%）。这表明对HBV免疫反应较活跃的病人使用拉注夫定的疗效更好。对儿童根据体重调整拉米夫定剂量（3mg/Kg），治疗一年所获疗效与成人相似。如果在HBeAg血清转换之前就停用拉米夫定可能会出现肝病活动，情况有时会较严重。

　　延长疗程可增加HBVDNA转阴率和HBeAg的血清转换率。在治疗前ALT≥2×ULN的病人中，治疗3年的HBeAg血清转换率为65%，治疗5年时为77%。在获得HBeAg血清转换的病人中，有30%－80%的患者可持续这种状态，HBeAg血清转换后持续治疗的时间不足4个月的持久应答率特别低。应答不持久的病人可能出现肝炎活动，这常常伴有HBeAg的复现。拉米夫定对HBeAg阴性但HBVDNA阳性的乙肝病人中的抗病毒疗效与其大HBeAg阳性病人相似，但是很难确定其治疗终点，并且在治疗结束1年后只有15%-20%的病人获得持久性应答。有关长程治疗的研究还在进行中。

　　拉米夫定耐受性好，很少发生严重的不良反应，用于失代偿肝硬化病人是安全的。

　　拉米夫定治疗6－9个月后，开始出现拉米夫定的HBV变异株。这些HBV变异株在多聚酶的 YMDD区有突变。随着疗程的延长，出现变异株的机率增大（在连续服用拉米夫定达5年的病人中有70%的患者出现这种情况）。

　　YMDD变异株的出现常伴有HBVDNA的复现（这必须与由于依从性差造成的病毒量反跳相区别）和ALT水平的增高。尽管ALT水平通常低于治疗前，还是可能会出现肝炎活动，而这有时与肝功能失代偿的发生有关。因此在考虑长期治疗所带来的益处时必须同时权衡可能与YMDD变异株有关的危害以及治疗应答的持久性。

　　联合应用拉米夫定和干扰素可以提高HBeAg的血清转换率，对于治疗前ALT水平在2-5×ULN范围的病人，这一方案的疗效尤佳。聚乙二醇化干扰素与拉米夫定联用的临床实验正在进行中，初步结果令人鼓舞。

　　阿德福韦和恩替卡韦：最近的研究显示阿德福韦（ADV）恩替卡韦可有效抑制HBV野生株和YNDD变异株的复现。HBeAg阳性和阴性的病人在服用阿德福韦1年后均出现病毒耐药。但是目前还没有阿德福韦和拉米夫定良好的对照试验。大剂量的阿德福韦可造成肾功能损害，因此需慎用于肾功能不全的病人。

　　传统中药和其它草药：有报道传统中药和其它草药（作为辅助药物或替代药物）对慢性HBV感染可能有治疗作用，但是还需要进行大规模的随机对照试验来证实疗效。

　　特殊患者：

　　由于缺乏足够的数据，对于部分特殊病人的处理尚无定论，其中包括妊娠病人、合并HCV和/或 HDV感染的病人、合并HIV感染的病人。最近的研究失代偿期肝病的患者对拉米夫定治疗的应答良好。如前所述，ALT水平增高的儿童对于干扰素和拉米夫定的应答情况与成人相似。对于HBsAg阳性的器官移植受者和HBsAg阳性的正在进行的癌症患者，拉米夫定可有效抑制HBV的再次活动，如果能在移植或化疗之前使用疗效尤佳。对于合并HIV感染的慢性乙肝患者，包括在三联治疗中的拉米夫定可有抑制HBV的复制，但是延长疗程中也可导致YMDD变异率增高。与HIV阴性病例中的情况相比，移植后病人出现的肝病更为严重。

　　一般处理：

　　除直接针对肝病的药物治疗外，对病人的医疗咨询服务也很重要。其中包括有关HBV感染和传播的知识以及预防措施，比如给家庭成员接种疫苗，对饮酒的建议，介绍易导致重叠感染其它肝炎病毒的危险行为、因素及其预防措施，进行仔细随访和长期监控的重要性和可能的治疗方法。需向病人详细介绍各种治疗的指征、危险性/益处以及它们各自的优缺点。十分必要在开始治疗前进行仔细的个体化评估。

　　问题和建议方案：

　　适应征：目前，干扰素和拉米夫定是在世界范围内获准使用的两个药物。ALT水平正常的病人对干扰素和拉米夫定治疗的应答均较差。因此，对这类病人不建议进行治疗。但是对于HBeAg阳性的病人需要3个月随访和检查1次，HBeAg阴性病人则每6个月随访检查1次。在高危的HBV感染者中，每 3-6月做一次超声波和甲胎蛋白检查，以检测肝细胞肝癌听发生也很重要（高危因素包括男性、年龄＞40岁、有肝硬化、有严重肝病的家族史等）。HBV复制活跃（HBeAg阳性和/或HBVDNA阳性）且伴有ALT增高的病人可考虑治疗。建议在治疗前进行肝脏活检以明确纤维化分期、评估炎症坏死的分级，及排除其它可能造成ALT增高而被误认为抗病毒治疗的指征。

　　建议2.1：ALT水平持续正常的病人不应进行治疗，但需每隔3-6个月密切随访和监测肝细胞肝癌。

　　建议2.2：建议在治疗前对有病毒血症且ALT水平增高的病人进行肝脏活检。

　　何时开始治疗？

　　对于ALT≥2×ULN的病人，如果ALT增高的情况持续存在（至少连续观察1个月），可以开始治疗。

　　建议2.3：血清HBV-DNA阳性且ALT＞2×ULN的病人应考虑治疗。

　　ALT进行性增高（从正常水平或轻度增高为基线）或ALT＞5×ULN的病人可能随后出现病情恶化以及严重的肝炎或肝功能失代偿，有进展期纤维化病人有尤易出现这种情况。因此必须对他们进行密切监测，定期检查血清胆红素水平和凝血酶原时间，每周一次或每周两次。应在病情恶化和失代偿前即开始治疗。但是，在自发性HBeAg血清转换前也可能会出现这种病情加重现象，疾病可能随后缓解。因此，若无肝功能失代偿之虞，也可先观察3个月再考虑治疗。

　　采用何种药物或治疗方案？

　　对于有病毒的病人（包括HBeAg阳性和阴性的成人和儿童），如果其ALT ＞5×ULN且有肝世功能失代偿的危险，建议使用拉米夫定，因为它起效快。干扰素也是对ALT水平较高的病人疗效更好。但是在这种情况下不建议使用干扰素，因为它起效慢，病人有可能出现失代偿。而且干扰素还可能加快肝硬化病人出现失代偿的速度。

　　对于HBeAg阳性且ALT水平在2-5×ULN范围的病人，干扰素和拉米夫定都选用，在决定使用哪种药物时，医生和病人需考虑两者在疗程、治疗费用和不良反应等方面的差别。

　　一般不建议在干扰素或拉米夫定治疗前使用皮质固醇诱导治疗。如采用须非常谨慎，只能在专科治疗中心进行，且应选择病情较轻的病人。此外，还需对其它联合治疗方案进行评估。

　　对于HBeAg阴性、ALT间歇或持续增高、肝脏活检提示有中到重要的炎症和纤维化且血清HBVDNA水平高（＞105拷贝/mL）的患者中，干扰素治疗12个月所获持久应答（24%）优于相同疗程的拉米夫定治疗（13%）可以选择拉米夫定但疗程要长，并且必须评估治疗益处与出现耐药变异株带来的后果。此外，对干扰素远期效果的了解多于拉米夫定。治疗选择应个体化，需基于对疾病严重程度、肝病活动史、肝功能情况、药物的不良反应、治疗费用和患者的意愿进行综合考虑。

　　建议2.4：病人可选择干扰素或拉米夫定治疗。如果有出现肝功能失代偿的危险性，建议使用拉米夫定。

　　建议2.5：在治疗期间，至少要每3个月监测一次ALT、HBeAg和/或HBV-DNA（定量法）。采用干扰素治疗时，必须监测不良反应。

　　建议2.6：在治疗结束后最初3个月，需每月监测一次ALT水平和HBV指标（包括 HBV-DNA）以了解是否有早期复发，此后每3个月（对于肝硬化病人和那些HBeAg/HBV-DNA持续阳性的病人）或6个月（对于那些有治疗应答者）监测一次。对于无应答者，应进行进一步的监测以确定是否有延迟应答并计划在有指征时进行复治。

　　建议2.7：目前干扰素治疗的建议疗程是4-6个月。

　　建议2.8：对于采用拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人，若相隔6个月的两次检查中均发现HBV-DNA消失伴有HBeAg血清转化则可以停药。

　　建议2.9：拉米夫定可用于接近肝功能失代偿或已有明确失代偿表现的病人。

　　HBV再活动被明确认为是免疫抑制病人的严重并发症，其中包括那些正在接受化疗和服用免疫抑制剂的病人。这种情况通常发生在最初的2-3轮化疗之后。在出现明显黄疸和失代偿之前早期应用拉米夫定治疗是有效的。在化疗期间预防性抑制HBV复制是可行的。

　　建议2.10：对于有免疫抑制的病人，优先选择拉米夫定治疗，干扰素对器官移植病人往往是无效甚至是有害的。对于HBsAg阳性并在使用免疫抑制剂或是接受化疗的病人，需密切监测其是否有病毒反跳，并且必须在出现失代偿前及时开始拉米夫定治疗。

　　对于那些合并HCV和/或HDV感染的病人，目前治疗资料有限，还需作进一步的研究。

　　对于那些正在接受拉米夫定治疗且出现YMDD变异的患者，当前治疗通常是继续拉米夫定治疗以抑制或是阻止野生型HBV的反跳。但是目前的研究显示这种方案并不总是对病人有益。研究显示阿德福韦和恩替卡韦对有YMDD变异的病人有效。阿德福韦很快就要上市，可用于这类病人的挽救性治疗。如果无法获得这些挽救性药物，在出现YMDD变异的病人中停用拉米夫定的同时密切观察病情变化也不失是一种可选方案。目前正在进行进一步的研究以明确这些病例的远期结局和增加第2种抗病毒药物的效果。
编辑:grk_editor
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