AASLD 2009 最新研究成果璀璨炫目

liver411

本报记者     孙晓庆发自美国波士顿

    药物性肝损伤

    DILI相关性急性肝衰竭

    自愈率低

    在11月2日的主旨发言中，美国南卡罗来纳州大学鲁本（Reuben）报告，他们进行的研究表明，大部分药物性肝损伤（DILI）相关性急性肝衰竭（ALF）患者无法自愈，其肝细胞受损程度与预后相关，肝移植（LT）治疗成功率较高。

    该项前瞻性研究纳入132例DILI相关性ALF患者，这些患者平均体质指数（BMI）为28.7 ，70.5%为50岁以上的女性，更多为少数民族。

    DILI相关性ALF临床特征为深度黄疸、深度昏迷、凝血功能障碍，但ALT中度升高（中位值为580 U/L）。皮疹伴或不伴嗜酸性粒细胞增多症（15.9%）及自身抗体阳性（21.8%）不多见。36%的病例由异烟肼、磺胺类药物及呋喃妥因引起。

    大多数（78%）肝损伤表现为肝细胞性（ALT/碱性磷酸酶，R比值≥5），12%为胆汁淤积性（R≤2），10%为混合型。

    36 例（27%）患者自愈，55例（42%）接受LT（其中93%生存），31%非LT性死亡，胆红素、昏迷等级和凝血功能障碍和MELD评分可预测死亡。自愈者与死亡或接受LT者的昏迷等级、胆红素水平（12.6 mg/dl对22.2 mg/dl）及国际标准化比值（INR，2.0对2.9）和MELD评分（29对34）差异显著。N乙酰半胱氨酸（NAC）静脉给药与自发性生存相关，但是这种相关受昏迷等级及MELD评分影响。

    诊断DILI 须除外HEV感染

    美国旧金山加利福尼亚太平洋医学中心学者达文（Davern）报告，在可疑DILI患者中，有一定比例的患者实际为戊肝病毒（HEV）感染。如果可疑DILI患者病情严重，且临床特征与急性病毒性肝炎相似，需要检测HEV抗体。

    研究者对通过药物性肝损伤网络（DILIN）收集的318例可疑DILI患者进行酶联免疫法检测。结果显示，在318例患者中，46例（15%）HEV IgG阳性，8例（2.5%）HEV IgM阳性。HEV IgM阳性患者HEV RNA检测均阴性。与抗HEV IgG阴性者相比，抗HEV IgG阳性患者平均年龄更大（62岁对47岁，P<0.0001），男性更多（50%对38%，P=0.14）。

    在8例 IgM阳性患者中，2例与异烟肼有关，与阿维A(注：治疗银屑病用药）、阿托伐他汀、度洛西汀、胺碘酮、拉莫三嗪、呋喃妥因有关者各1例。5例患者接受了肝活检。在抗HEV检测之前和没有肝活检结果情况下进行的因果关系评估显示，1例可能，3例高度可能，4例肯定。在重新评估中，4例仍考虑为DILI，不可能是病毒性肝炎，而其余4例（2例异烟肼，1例阿托伐他汀，1例阿维A）考虑可能是HEV感染，这4例表现为ALT显著升高（1015～3074 U/L），碱性磷酸酶轻度升高(136～362 U/L)，黄疸（胆红素为2.9～18.4 mg/dl)，2例发展为肝衰竭，其余恢复。

    肝硬化

    肝硬化腹水患者

    医院获得性SBP转归不良

    在 11月2日的主旨发言中，阿根廷学者报告了在肝硬化腹水患者中医院获得性自发性腹膜炎（SBP）与社区获得性SBP的临床特征和流行病学研究。该研究表明，医院获得性SBP主要由院内致病菌所致，转归更差，死亡率更高。医院获得性SBP和社区获得性SBP应被视为两种不同的疾病，采取不同的治疗策略。

    在肝硬化腹水患者中SBP发生率为12%～30%，总死亡率约为30%。社区获得性SBP的主要发病机制是细菌移位，即细菌由肠腔经肠系膜淋巴结发生移位。医院获得性SBP的发生机制则可能不同，腹水中的细菌可能来自肠外（菌血症）。因此，这两种SBP的流行病学及预后可能不同。

    在该研究中，有103例SBP患者，其中社区获得性SBP92例次，医院获得性SBP28例次。腹水培养阳性率为18%，分离到的细菌以大肠杆菌为主（60%）。血培养阳性率仅12%。95%的SBP治疗成功。

    医院获得性SBP的相关感染发生率较社区获得性SBP更高，院内静脉曲张出血及在ICU住院也更多见。总住院死亡率为28%（29/103例）。死亡的最常见原因为多器官衰竭。医院获得性SBP的死亡率显著高于社区获得性SBP[P<0.001])，腹水培养阳性率也高于社区获得性SBP(39%对 11%， P<0.01)。医院获得性SBP腹水中分离出的微生物大部分为院内致病菌。在采用经验性抗生素治疗中，改变用药方案在医院获得性SBP中较社区获得性SBP更多见（36%对7%，P<0.02）。

    肝纤维化

    抗病毒治疗有效

    可逆转丙肝纤维化

    在 11月3日的会议中，丹麦学者报告，接受聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗的慢性丙肝患者，获得持续病毒学应答（SVR）者的肝脏硬度（LSM）显著低于无应答者，SVR可使57.8%治疗前有肝硬化的患者肝脏弹性恢复正常，但5.3%仍为肝硬化。该结果表明，抗病毒治疗成功可使大部分慢性丙肝患者的肝纤维化逆转。

    该研究纳入丹麦4家医院接受聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗的104例丙肝患者，患者接受瞬时弹性成像检查。其中66例（63.4%）患者获得SVR，10例（9.6%）治疗后复发，28例（26.95%)治疗无应答。SVR患者的中位随访期为47个月，未获SVR者为 48个月。LSM与肝纤维化相对应的临界值：7.7 kPa为F2，13.0 kPa为F4。

    结果显示，SVR患者与无应答者的 LSM中位值分别为5.6kPa对11.1kPa。19例治疗前为F4的SVR患者，11例（57.8%）低于7.7 kPa (F0/F1)，7例（36.8%）为7.7～13.0 kPa(F2/F3)，1例（5.3%）为13.0 kPa (F4)。在治疗前为F2/F3、并获SVR的患者中，92.6%（26例）LSM低于7.7 kPa(F0/F1)，7.1%（2例）为7.7～13.0 kPa (F2/F3)，没有患者高于13.0 kPa (F4)。

    病毒性肝炎

    13C-MBT可准确预测

    慢性病毒性肝炎远期预后

    在11月2日的主旨发言中，以色列和瑞士学者报告，碳（13C）标记的乙酰胺甲氧基苯（美沙西丁呼气试验，13C-MET）是评估慢性病毒性肝炎患者肝功能受损情况的一个快速、无创指标，可预测患者生存。与MELD联合使用，可早期检出需要肝移植的患者。

    395 例慢性病毒性肝炎在摄入75 mg乙酰胺甲氧基苯后完成呼气试验，在这些患者中，160例有肝硬化（MELD评分平均为8分），80%的患者MELD评分<10分。患者接受2年随访，随访指标为全因死亡。评估由年龄、呼气试验等参数组成的肝损伤评分（HIS）预测死亡的价值。

    结果显示，13C-MET可准确预测生存。在随访结束时，11例患者死亡。生存曲线分析结果显示，9/11例死亡患者的HIS与生存相关。重要的是，6/11例死亡发生在 MELD<15的患者中，这些患者的HIS分值>1(1～6），属于HIS评分高危患者。相反，在HIS分值<1的患者中，尽管有患者的MELD评分高达23，但未发生死亡。

    IL-28B基因多态性

    与丙肝治疗疗效相关

    美国学者报告，编码干扰素（IFN）-3的白介素（IL）-28B基因上游的多态性与持续病毒学应答（SVR）率和快速病毒性应答（RVR）率高相关。

    研究者对IDEAL研究[比较两种聚乙二醇干扰联合利巴韦林（Peg-IFN/RBV）治疗初治基因1型丙型肝炎的多中心临床研究]中的1604例患者及另一项研究中的67例患者进行DNA检测，分析这些患者的单核苷酸多态性（SNP）。

    结果显示，1137例患者被纳入分析。19号染色体（C/T等位基因）上的一个SNP与SVR强相关。SNP位于编码IFNλ-3的IL-28B基因的上游。与无CC基因型者相比，CC基因型患者的SVR（82%）率约为CT基因型患者（42%）和TT基因型患者（33%)的2倍。CC基因型还与RVR相关，CC、CT和TT基因型患者的RVR分别为28%、5%和6%，且CC基因型患者获得RVR后，77%获SVR，显著高于非CC基因型者。回归分析显示，CC基因型是SVR的强预测因素。

    肝细胞癌

    T1肝癌患者

    移植前不宜接受局部治疗

    在11月1日的大会主旨发言中，美国学者报告，等待肝移植的T1期肝细胞癌（HCC）患者，移植前接受肿瘤局部治疗，增高等待移植期间的死亡率；对于T2期患者，结果则相反，局部治疗有助于降低移植前死亡率。

    该研究纳入7391例HCC患者，其中T1期397例（5.3%），T2期5939例（80.4%），1055例（14.3%）在标准之外。分期越高的患者在移植前接受局部治疗的可能性越大，T1期为20.4%，T2期为35.6%，标准之外者为46.6%。

    在同一个分期内，移植前接受局部治疗的患者的肿瘤大小、甲胎蛋白（AFP）水平、年龄、HCC原发肝病、等待移植的时间及捐肝者的危险指数等与未接受局部治疗者相似。在T1期患者中，移植前接受局部治疗者较未接受治疗者在等待肝移植期间死亡率更高(18.75%对12.3%，P=0.016)，所增加的死亡与肿瘤进展无关，而与肝病进展有关。相反，对于T2期患者，移植前局部治疗降低等待移植期间的死亡率（9.4%对 11.6%，P=0.006)。

    对于T1期患者，在对肿瘤大小、等待移植的时间、MELD评分及AFP水平进行校正后，移植前局部治疗是等待移植期间死亡率增高的独立危险因素（HR=2.75，P=0.005）。而对于T2期患者，结果则相反(HR=0.83，P=0.04)。移植前的局部治疗对校正后的移植后生存率没有影响 (HR= 0.99，P=0.86)。

    非酒精性脂肪性肝病

    治疗NAFLD

    足够的运动强度更重要

    非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）日益增多，运动无疑是最有效的治疗手段。但如何运动最有效？美国联邦政府指南推荐≥150分钟/周的中等强度运动或≥75 分钟/周的高强度运动，为使健康额外获益，推荐≥300分钟/周的中等强度运动或≥150分钟/周的高强度运动。

    11月2日，美国加利福尼亚大学基斯特勒（Kistler）报告，虽然目前尚无治疗NAFLD的最佳运动时间和强度的标准，但运动强度似乎较运动时间更重要。

    该研究纳入非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络（NASHCRN）中2年内肝活检证实有NASLD的成年人，根据运动时间和标准化的强度值（METs），将研究对象分为久坐组和遵指南运动组。比较运动达标者和未达标者NASH的比值比和进展性肝纤维化的比值比。

    结果显示，609例患者中，56%为久坐组，19%符合中等强度目标，26%符合高强度目标。久坐组和符合中等强度目标组NASH发生率、肝纤维化程度相似。相反，高强度组的NASH校正比值比显著降低（OR=0.58）。

    重要的是，双倍完成指南推荐高强度运动（≥150分钟/周）者的肝纤维化危险显著降低，进展期肝纤维化比值比为0.39。

    维生素E可改善

    NASH肝组织学变化

    在 11月2日的会议上，美国学者报告了吡格列酮或维生素E治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的PIVENS研究结果。该研究显示，对于无糖尿病的NASH 患者，维生素E可显著改善肝组织学改变，吡格列酮对于肝组织学的改善与安慰剂相比未达到预先设定的显著性水平，且使体重增加。两种药物均不能改善肝纤维化。

    247例非糖尿病NASH患者随机接受吡格列酮（30 mg，1次/日，80例）或维生素E（800 IU，1次/日，84例）或安慰剂治疗（83例）。结果显示，90%的患者在研究结束时接受了肝活检。治疗96周后，安慰剂组有19%的患者达到主要终点，维生素E组为43%[得到1例有利结果需要治疗的病例数（NTT）=4.4，P=0.001]，吡格列酮组为34% （NTT=6.64，P=0.04）。

    与安慰剂组相比，维生素E组患者脂肪变（P=0.005）、炎症（P=0.02）、气球样变评分（P=0.01）及血清ALT（P=0.001）等指标均显著改善，但纤维化评分无改善。吡格列酮组患者脂肪变（P<0.001）、炎症（P=0.004）、气球样变评分（P=0.08）及血清ALT（P<0.001）均显著改善，纤维化评分也无改善。

    吡格列酮组患者的体重增加更多（平均增加4.7 kg，与安慰剂组相比，P<0.01），体重增加也多于维生素E组。但仅吡格列酮组患者胰岛素抵抗有改善（与安慰剂组相比，P=0.03）。两个治疗组的生活质量改善与安慰剂组相比无差异。未发生药物相关严重不良事件。

    INT-747:治疗NASLD和糖尿病的一种新药

    11月2日的脂肪性肝炎专题报告会上，美国学者报告，一种新型人类胆汁酸衍生物INT-747可以改善糖尿病合并NASLD患者的葡萄糖利用率，减轻体重，改善肝纤维化。

    该项双盲安慰剂对照研究纳入64例糖尿病合并NASLD患者，患者随机接受安慰剂、INT-747 25 mg、INT-747 50 mg治疗，1次/日，共6周。治疗前后检测患者的稳态葡萄糖摄取率（GDR）。

    结果显示，与安慰剂组相比，两种剂量的INT-747组患者在大剂量和小剂量胰岛素情况下的GDR均显著增加。两个治疗组患者的体重也较安慰剂组显著降低。 25 mg INT-747治疗组的肝纤维化评分较安慰剂组显著降低。两个治疗组患者的血成纤维细胞生长因子19水平较安慰剂组显著升高。

    酒精性肝病

    NAC与激素联合

    可改善AAH预后

    在11月2日的主旨报告中，首先报告的是法国亚眠大学医院源·哈克（Nguyen-Khac）教授，他们进行的一项多中心研究显示，N乙酰半胱氨酸（NAC）联合糖皮质激素（C）治疗急性酒精性肝炎（AAH），可显著提高患者2个月生存率。

    174 例来自11个医疗中心的AAH患者被随机分为C+NAC组或C组。所有患者接受4周泼尼松龙（40 mg/d）治疗。C+NAC组接受静脉NAC给药，C组仅接受泼尼松龙。终点为第1、2、3、6个月生存率、并发症发生率和第7天、第14天的胆红素改变。2组患者基本特征相似，只是r谷氨酰氨基转移酶在C+NAC组患者中较高（P=0.041)。

    结果显示，C+NAC组死亡率较C组明显降低，第1个月为8.2%对23.6%（P=0.005），第2个月为15.3%对32.6%（P=0.007) ，但两组在第3个月和第6个月无显著差异。

    多因素分析显示，预测第2个月生存的预测因素为年龄、凝血酶原时间、胆红素水平、第14天胆红素水平的降低及C+NAC的治疗。预测第6个月生存的预测因素包括年龄、凝血酶原时间、胆红素水平及第14天胆红素水平的降低。

    SAH患者

    可接受早期肝移植治疗

    在11月1日的主旨报告中，比利时学者报告，对激素治疗无应答的严重酒精性肝炎（SAH）患者，绝大部分死亡发生在第一次肝衰事件后的2个月内，且缺乏有效的治疗手段，早期肝移植（戒酒不到6个月）可有效提高患者生存率。

    该研究在5个移植中心进行。22例患者在发生激素无应答后15天内被列入移植等待名单，肌酐平均为71μμmol/L，MELD平均为30。肝移植前，53%的患者接受抗感染治疗，29%的患者接受肝肾综合征治疗。

    在等待肝移植期间，2例患者死亡，2例肝功能改善，18例最终在排队等待的9天内接受肝移植。接受肝移植者的6个月生存率为83.3%，3例死于曲霉菌病。对照组6个月生存率为44.4%(P=0.009)。在病例对照组，90%的死亡发生在2个月内。第1年无酒精复发（酒精复发定义为：早期肝移植后的任何饮酒），仅1例患者在移植后917天饮酒复发。


   责任编辑 郑桂香

消化·肝病 医学论坛报

hanzhq-1450

谢谢！