前列腺癌和CFS：与病毒有约？

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    前列腺癌与慢性疲劳综合征（CFS）有共同点？最近发表的几项研究使得一种名为嗜异种性小鼠白血病病毒相关病毒（XMRV）的逆转录病毒走进人们的视线。《美国国家科学院院刊》[Proc Natl Acad Sci U S A 2009，106（38）:16351]刊登的研究指出，XMRV蛋白多在前列腺恶性上皮细胞中表达，推测其可能与肿瘤生成有关。2009年10月8日，《科学》（Science）在线发表的另一项研究又发现67%CFS患者的白细胞内存在XMRV，提示该病毒可能与CFS有关。

    XMRV与前列腺癌

    关联初现：感染与核糖核酸酶L 的基因多态性有关

    早在2006年，美国学者西尔弗曼（Silverman）等就开始怀疑前列腺癌与XMRV感染有关，相关论文发表于《公共图书馆·病原学》[PLoS Pathog 2006，2（3）：e25]。

    在对前列腺癌的体外研究中，他们发现因基因突变导致核糖核酸酶L功能受损的前列腺癌患者，其感染XMRV的可能性高于核糖核酸酶L正常的患者。XMRV可感染人体，核糖核酸酶L可能有助于体内清除这种感染，因此遗传因素导致核糖核酸酶L功能受损的患者，感染XMRV的危险更高。此外，XMRV感染的细胞主要是成纤维细胞和造血细胞，分布在肿瘤附近区域，推测可能与肿瘤生成有关。

    研究者据此推测，该外源性感染可能与遗传易感患者的前列腺癌发生有关。

    随后的研究探索了不同核糖核酸酶L基因型的前列腺癌患者感染XMRV 的情况。研究显示，在家族性前列腺癌患者中，携带核糖核酸酶L受损基因纯合体（QQ，完全缺失核糖核酸酶L功能）患者的XMRV阳性率高于杂合体（RQ，部分缺失核糖核酸酶L功能）。德国的一项研究从另一个方面证实了前列腺癌患者中核糖核酸酶L基因型与XMRV的关联。在105例基因型均为RQ或野生型的偶发前列腺癌患者组织样本中，只发现1例感染了XMRV，远低于文献报告的感染率。

    XMRV“偏爱”恶性前列腺肿瘤

    近期发表于《美国国家科学院院刊》的一项研究连续纳入了233例前列腺癌患者的样本，以101例因良性前列腺肥大接受经尿道前列腺切除者的样本作为对照。

    结果发现，XMRV DNA在14例（6.2%）前列腺癌样本中存在，在2例（2.0%）对照样本中存在。XMRV蛋白质在54例（23%）前列腺癌样本中表达，在4例（4%）对照样本中表达。此外，研究者还发现，XMRV蛋白质主要在恶性上皮细胞中表达（图1）。

    研究者进一步分析发现，XMRV阳性在癌症样本中显著增加（OR=5.7，P<0.0001），XMRV阳性还与前列腺癌的格里森（Gleason）分级更高相关。在 233例癌症样本中，XMRV阳性率在Gleason 6级肿瘤中为18%，在Gleason 7级肿瘤中为27%，在Gleason 8级肿瘤中为29%，在Gleason9级肿瘤中为44%。因为研究样本来自手术切除，因此肿瘤样本的分期大多集中在pT2和pT3，pT4的仅有5例。在pT2和pT3样本中，XMRV的阳性率分别为25%和32%。

    上述结果提示，该逆转录病毒感染不仅可能与肿瘤有关，还可能与前列腺癌的分级有关，在分级越高的肿瘤中感染阳性率越高。

    XMRV又与慢性疲劳综合征有关

    对于CFS，医学界尚存在不同意见，有的学者甚至怀疑这是否是一种真实存在的疾病。据美国疾病预防与控制中心（CDC）网站介绍，CFS的病因尚不明确，主要表现为持续的、严重的、不能通过休息缓解的疲劳，体力和脑力活动均可加重疲劳程度。该病影响全球超过1000万人，但因为病因不明，现有的诊断大多属于排除诊断，治疗方式也以缓解症状为主。

    既往研究曾经讨论过该病可能与病毒感染有关，但提出的相关病毒有许多种，包括EB病毒、一些逆转录病毒等。

    近日，美国学者报告，CFS可能与XMRV感染有关。研究者在101例CFS患者和218名健康对照者的血液样本中检测XMRV。结果发现，CFS组67% （68例）的患者血液中含有XMRV DNA。而对照组患者中仅3.7%（8例）含有XMRV DNA。研究者还观察到，CFS患者中感染了XMRV的血细胞内病毒蛋白质呈高表达状态，主要影响淋巴细胞并且可使被感染细胞“制造”出病毒颗粒（图 2）。

    研究者指出，CFS患者中多报告有神经和免疫功能障碍，考虑与炎性细胞因子和趋化因子上调有关。在啮齿类动物模型中，逆转录病毒诱导的神经退行性改变提示细胞因子和趋化因子介导的炎症和血管改变，从侧面印证了XMRV与CFS的相关性。

    图1 XMRV蛋白质在前列腺癌患者组织样本中表达
    A 感染XMRV的细胞
    B 恶性上皮细胞呈现与感染XMRV细胞相似的特征（B1为放大后）

    图2 CFS患者外周血单核细胞表达XMRV蛋白质，意味细胞中存在具有感染性的XMRV
    A 将CFS患者的活化T细胞与前列腺癌细胞共培养，电镜下可观察到被感染的前列腺癌细胞
    B 电镜下观察到被感染的前列腺癌细胞释放病毒颗粒

    一种值得关注的病毒

    XMRV与内源性小鼠白血病病毒（MLV）相似。MLV多见于近交系和近亲繁殖的野生型小鼠中，可引起小鼠感染、导致白血病。此前未有研究证实XMRV与人类疾病和感染有关，也未发现该病毒可在人间传播。

    虽然迄今为止未能证明XMRV与前列腺癌和CFS的因果联系，但上述研究中发现的相关性仍然值得人们关注。《科学》杂志近期发表的文章指出[Science 2009，326（5950）：215]，XMRV主要攻击可杀灭肿瘤细胞和被病毒感染细胞的自然杀伤细胞，而其他研究发现CFS患者罹患癌症的危险较高。进一步研究应关注XMRV在这两种疾病发病机制中的作用以及XMRV在人类中的传播方式等。若人们能够确认XMRV在上述疾病发病中的作用，则可以探索出相应的诊断和治疗方法。

    2009年10月8日《科学》在线发表了美国塔夫茨大学分子微生物学专家科芬（Coffin）的观点，他提出XMRV在普通人群中感染状况也值得人们关注。上述研究中的对照人群XMRV感染率均在4%左右，若这个数据能够推广到全美，意味着近1000 万人携带着有致病潜力的病毒。而人们对这个病毒在全世界动物和人类中的分布情况、感染情况以及致病性等均了解不多。

    （文/阿信 图/梁毅）


   责任编辑 常聪  医学论坛报



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