经典，起点 ——

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——葛兰素史克肝炎学院暨拉米夫定（贺普丁）上市10周年庆典报道

编者按 2009年10月17日，上海，晴空丽日，秋高气爽。题为“经典，起点“的葛兰素史克肝炎学院暨贺普丁上市10周年庆典在佘山艾美大酒店隆重举行。全球第一个口服的抗乙肝病毒药物——拉米夫定（贺普丁），开创了慢性乙肝治疗的新纪元。自1999年拉米夫定（LAM）在我国上市以来，已令数以百万的患者获益。本次庆典由上海市静安区中心医院姚光弼教授、北京大学医学部庄辉院士、浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士和复旦大学华山医院翁心华教授担任大会主席。20余位国内知名教授携手来自全国的300余位肝病专家一起回顾了LAM的研究历程，分享了各自宝贵的临床实践经验，并就LAM在未来慢性乙肝治疗中的重要作用进行展望。现就会议主要内容报道如下。

    经典

    镂心[[铁]　　　　　　[术]]肝四十载，风雨兼程千里行

    重庆医科大学附属第二医院任红教授首先回顾了过去40年乙肝临床进展。1965年，澳大利亚科学家布隆伯格（Blumberg）发现乙肝表面抗原，从此开始了真正认识乙肝病毒（HBV）的新里程，随后问世的乙肝疫苗则成为预防乙肝最有效的措施。40年间，HBV和乙肝的基础和临床研究不断发展，实验室检测方法也不断进步，抗病毒治疗，尤其是核苷（酸）类似物的问世成为慢性乙肝治疗的巨大突破。

    1998年，美国食品与药物管理局（FDA）批准LAM上市，1999年，LAM Ⅲ期临床注册试验结果在《新英格兰医学杂志》发表，证实LAM可有效抑制HBV，揭开了核苷类似物治疗慢性乙肝的崭新十年，开创了口服抗病毒治疗的新纪元。同年，LAM在中国上市。2004年，一项具有里程碑意义的临床研究在《新英格兰医学杂志》发表，即著名的NUCB 4006研究，这是一项观察LAM在早期肝硬化患者中长期疗效的大规模、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照前瞻性研究，首次证实LAM可延缓疾病进展，降低肝癌（HCC）发生率（图1）。

    纷繁复杂细梳理，去芜存精相辉映

    乙肝研究40年，尤其是最近10 年，慢乙肝的发病机制及防治研究取得了重大进展。《中华传染病杂志》特地发起“1999-2009中国慢性乙肝防治十大进展”的评比活动。在会上，由姚光弼和翁心华两位教授共同揭晓了经由多位国内权威专家评定的“十大进展”结果。这些涉及乙肝临床检测、治疗策略及药物研究等重要事件的公布，全面展示了慢性乙肝防治领域的进展和成果，也将进一步明确今后的研究方向，更好地推动临床诊疗工作。

    伴随十大进展的揭晓，我们看到的是推动这些进展的一线专家的身影。正是他们任劳任怨、矢志不渝的艰苦工作，才实现了乙肝领域的不断发展。今年，由中国肝炎防治基金会主持，进行了“中国慢性乙肝治疗领域杰出贡献专家”的评选。在会上，王钊副理事长代表肝基会将此殊荣授予姚光弼教授和庄辉院士，借以表彰他们在乙肝防治领域的杰出贡献。在大家由衷的掌声中，两位德高望重的老专家上台领奖，场面温馨而热烈。

   

   

   

   

    表 Pubmed数据库检索到的最近10年拉米夫定相关文献

    十年凝练磨一剑，辉煌经典贺普丁

    “1999-2009 中国慢性乙肝防治十大进展”评选结果体现出，“1999年第一个口服核苷类似物拉米夫定登陆中国”这一事件对慢乙肝的治疗有着不可否认的巨大推动作用。在会上，姚光弼教授和上海瑞金医院谢青教授分别回顾和总结了LAM应用10年的经典临床研究。

    LAM中国Ⅲ期临床研究（NUCB 3026）是我国乙肝领域第一项符合国际标准的临床研究，观察了HBeAg阳性CHB患者使用LAM治疗5年，随访2年的长期疗效。结果显示，长期应用 LAM可持久抑制HBV复制，促进HBeAg血清学转换。LAM中国Ⅳ期临床研究（NUCB 30925）评估了LAM在全体人群及青少年患者中的疗效，以及治疗后肝脏组织学和生活质量（QoL）改善情况，研究入组2200例患者，是中国首个乙肝研究对象超过1000例的临床研究，再次证实了LAM上市后的疗效和安全性。另有众多研究证实LAM的应用可改善失代偿性肝硬化CHB患者、肝移植患者、免疫抑制治疗等特殊患者及儿童患者的临床结局。Pubmed数据库检索结果显示，近10年LAM相关文献数量超过6600篇，涵盖CHB、肝硬化、肿瘤化疗、儿童患者，其中RCT研究75项，有关中国CHB患者研究292篇（见表）。

    姚光弼教授表示，LAM中国临床试验是国内最早符合国际标准的，也是最为深入的临床研究之一，NUCB 4006研究也有国内6家中心参与。这些基于LAM的临床研究，开创了口服抗HBV药物的先河，也让国内肝病医生学习和掌握了临床研究规范（GCP）和循证医学（EBM）原则，培养了一支药物研究的队伍，使国内研究走向国际。

    破冰之举缚顽疾，患者利益应为先

    在复旦大学华山医院张文宏教授的主持下，4位专家围绕“从患者的根本利益出发”这个话题进行了小组讨论（Panel discussion）。上海市传染病医院巫善明教授谈到，他们对参加4006研究的部分患者进行延续性随访（长达8～9年）发现，其肝硬化有非常显著的改善。在某种程度上说，对于一些肝硬化，尤其是失代偿肝硬化患者，是LAM挽救了其生命。浙江大学医学院附属第一医院刘克洲教授的经验是，对于肝移植患者，在移植前后给予LAM+乙肝免疫球蛋白（HBIG），移植后乙肝复发率有显著改善，并可降低HBIG的用量。北京大学第一医院王贵强教授认为， LAM上市，改变了人们的观念，使得乙肝抗病毒治疗的理念深入人心，对于乙肝患者治疗是这样，对于肿瘤化疗等特殊群体的治疗同样如此。南京军区上海临床肝病中心陈成伟教授以“创新”点题，综合了上述专家谈到的医生、患者、用药等各种不同角度的感触，总结认为，对于慢性乙肝治疗领域，贺普丁是重要突破，推动了学科的发展。

    起点

    十年积累，成就“经典”为基础

    厚积薄发，挥洒“起点”续辉煌

    上海长海医院的万谟彬教授在题为“优化治疗、长治久安”的报告中谈到，尽管慢乙肝治疗不断有新药上市，但目前的疗效与理想目标之间仍存在很大差距。几种核苷类药物的分析提示（非头对头研究），长期治疗可实现的最高的HBeAg血清转换率也仅有50%左右。抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破也是治疗的常见问题。这就需要通过临床研究和临床实践的改进，进一步优化临床治疗。

    大量研究表明，基线ALT和HBV DNA水平是抗病毒治疗应答的预测因素。研究显示，对于LAM，通过患者基线参数和治疗24周时的病毒学应答来优化治疗，可有效提高疗效和预防耐药的发生。对于不完全病毒学应答的患者，早期联合治疗有助于获得理想疗效。

    基于上述众多的研究证据，并综合基线选择、早期预测、早期评估、及时加药的优化治疗基本思路，《中华传染病杂志》和《肝脏》杂志发表了《拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要》，为临床提供了更加具体可行的方案（图 2）。遵照此方案的临床实践，将进一步优化其疗效，加之不良反应少，治疗费用低的优势，使LAM仍然是抗HBV治疗重要的一线用药。

    第三军医大学西南医院的王宇明教授报告了CHB肝硬化患者的管理策略。对于肝硬化的患者，王教授引用了NUCB 4006等前瞻性和回顾性的研究，证实LAM能降低肝硬化及肝癌发生率。另有研究显示，LAM治疗失代偿性肝硬化患者，治疗后累计生存率显著提高。此外，LAM治疗还可升高患者白蛋白水平，降低胆红素水平，显著改善肝纤维化，减少并发症。

    肝硬化患者的抗病毒治疗策略在不断发展，经历了从单药治疗，单药发生耐药后换药治疗，到耐药后加药治疗，直至目前的优化治疗和初始联合治疗。

    各国指南中对此也有相应的推荐。2009年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南指出，对于肝硬化患者，使用LAM治疗时，需考虑联合ADV或替诺福韦。 2009年美国肝病学会（AASLD）指南指出，对于失代偿肝硬化患者，推荐LAM和ADV初始联合治疗。大量研究也证实，LAM+ADV联合治疗肝硬化，可减少乙肝肝硬化失代偿发生，实现快速、强效病毒抑制，耐药率低，安全性良好。

    目前，所有核苷类似物均存在应答不佳的问题，但对其认识程度及管理策略却莫衷一是。在会上，中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授就此专题作报告。她谈到，应答不佳是指核苷类似物治疗24或48周时，HBV DNA载量较基线降低1 log10 IU/ml以上，但实时聚合酶链反应（PCR）法仍可检测到。早期应答不佳的患者，远期耐药率高/应答率低。她引用美国基夫（Keeffe）教授的文章，强调了应答不佳和耐药一样需要积极管理。

    路线图及指南推荐：加用无交叉耐药的核苷（酸）类似物来管理应答不佳。其管理策略与耐药的管理策略基本一致。多项研究显示，对于耐药患者，加药显著优于换药（图3）。作为国内上市的唯一的核苷酸类似物，也是唯一与其他核苷类似物无交叉耐药的药物，阿德福韦酯（ADV）是治疗核苷类似物应答不佳患者的首选。贺维力则是唯一具有充分长期循证医学证据的ADV。

    古往今来续前缘，历久弥新续新篇

    由张文宏教授主持的Panel discussion再次出场，这次的主题是“展望未来”。首先，广州南方医院侯金林教授对目前正在进行的大规模优化治疗研究作介绍，他指出，优化治疗是必由之路，对于所有的抗乙肝病毒药物都具有重要意义。北京大学人民医院魏来教授则从丙肝研究出发，提出很多可供乙肝研究借鉴经验，如联合治疗，包括干扰素联合核苷类及核苷类药物之间联合。吉林大学第一医院牛俊奇教授从免疫学的角度阐述，核苷类似物可能具有某些免疫作用，核苷类似物与干扰素的联合应用是未来一个研究方向。上海瑞金医院张欣欣教授从准种的角度，对HBV进行了阐述。准种的研究对临床治疗的提示愈发重要。比如联合治疗，如果患者的HBV准种不均一，则联合治疗较单药治疗优势明显。

    专家的展望为我们提供更多新的理念和机会，但将其变为现实，则需要艰苦卓绝的工作和充足的资源。在会上，王钊副理事长主持了隶属于中国肝炎防治基金会的“光辉基金”启动仪式。基金将特别为我国感染病、肝病、消化疾病领域的中青年医生提供科研经费，帮助其从事临床相关的科学研究。葛兰素史克公司铁肩担道义，首期捐赠2010年度科研基金。该项基金的启动赢得了与会者长久而热烈的掌声，无疑，这将实实在在推动整个乙肝研究领域的发展。 （艾彤 整理）

    后记

    十年经典，今天起亦是起点。在慢乙肝防治的过程中，依然有许多问题等待各位临床医生及专家学者去深入探索及解决，以便能为更多的患者带来解除病痛的福音。未来的十年中，乙肝相关研究必定更加成果丰硕，更加令人期待。 拉米夫定（贺普丁）必将在今后抗击乙肝的征途上继续发挥重要作用。


   责任编辑 杜佳梅

消化·肝病 医学论坛报



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