DDW2009丙肝治疗新进展荟萃

贺普丁1978

目前，世界范围内确诊的丙型病毒性肝炎患者人数已高达1.3亿，且每年有300万左右的新增病例。根据生育高峰期的人口数目推断，严重肝病患者数将在2019年达到高峰，约为2亿。
在本次DDW会议上，慢性丙型肝炎（CHC）的治疗仍是讨论的一个热点，不仅报告了许多研究结果，而且美国肝病研究学会（AASLD）还举办了CHC抗病毒治疗专题讲座。
在该专题讲座上，演讲者对目前抗HCV治疗亟待解决的问题进行了探讨，介绍了目前完善抗HCV治疗方案的新研究结果，同时还展望了新型抗HCV药物的应用前景。
本次会议还报告了许多丙肝治疗方面的研究结果，包括抗病毒治疗对肝纤维化的逆转作用，抗病毒治疗疗程缩短对疗效的影响及影响抗病毒治疗疗效因素的分析等。
丙肝治疗新观点
在本次会议期间，AASLD举办了一场由美国芝加哥大学医学中心詹森（Jensen）教授主持的专题讲座，该专题讲座的题目为“HCV治疗的进展：今天和明天”。
抗病毒治疗的挑战
近年来，对于丙肝病毒（HCV）感染的治疗取得了令人鼓舞的进展，包括治疗更加经济有效，利巴韦林（RBV）抗病毒治疗的重要性获得了证实，不同HCV基因型和不同人种对治疗的病毒学应答差异得以确认，以及提出根据患者病毒学应答“量体裁衣”的个体化治疗方案等。
但是，HCV感染的抗病毒治疗仍面临巨大的挑战，如对于难治性患者（基因1型，合并肝硬化、代谢综合征、肥胖等）的治疗，此外还有很多问题值得进一步探索，如RBV的作用机制是什么，为何有些患者易复发，有些慢应答患者（slow-responding patients）接受大剂量RBV治疗后可获得持续病毒学应答（SVR），而有些患者则对RBV治疗不产生任何病毒学应答等。
对于这些问题，詹森教授提出了一个“未来治疗研究的路标”：① 根据患者病毒学应答“量体裁衣”采用个体化治疗方案；② 在治疗中联合应用蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂；③ 进一步评估生物人工肝的作用；④ 逐渐从治疗中去除干扰素（IFN）和RBV。
抗病毒治疗方案相关研究
詹森教授介绍了目前HCV感染抗病毒治疗研究的新进展。
许多研究表明，对于HCV基因1型感染患者，如在24周RBV治疗期间获得快速病毒学应答（RVR），则24周的疗程就已经足够。但是，HCV基因2型或者3型感染的患者最佳疗程目前尚不确定，研究表明如果RBV疗程短于24周，复发危险会增加。
与大多数研究者着眼于缩短RBV的疗程不同，有研究者在一项研究中应用大剂量RBV来提高疗效。在该研究中，RBV剂量为2540 μg/d，相当于正常剂量的3倍，结果SVR达90%，而且可避免很多不良反应。
还有一些研究是针对聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和RBV联合治疗的。联合用药的疗程目前仍有待进一步确定，已证实的是，治疗12周还不足以维持理想的RVR。
有研究证明，大剂量PEG-IFN/RBV治疗72周可以增强慢应答患者的病毒学应答。但是，如何定义慢应答患者，以及何时转换为长期治疗，目前仍然是个难题。
新药研发
詹森教授还谈到了抗病毒药物的研发。
前期临床试验结果显示，蛋白酶抑制剂（boceprevir 和 telaprevir）与PEG-IFN/RBV可明显提高SVR率，还可明显缩短疗程，这给难治性丙肝患者带来了希望。特异性靶向抗HCV治疗药物的研发方兴未艾，新药物不断出现，这已成为抗HCV药物研究的重要方向。
随着低耐药率、高疗效、副作用少的新型药物的不断研发及个体化治疗方案研究的深入，相信不久的将来，CHC患者的治疗将会发生新突破。
丙肝治疗新结果
长期、有效抗病毒治疗
可逆转肝纤维化
美国学者对775例HCV患者进行了为期5年的随访，并用Knodell （炎症）和Ishak （纤维化) 评分系统对患者肝活检组织进行评分。结果显示，与不进行IFNTx（单用IFN或PEG-IFN，联合或不联合RBV）治疗相比，IFNTx治疗可延缓肝组织纤维化进展。其中获得SVR的HCV患者继续接受治疗5年后，大多数患者的肝组织纤维化可以得到逆转。
抗病毒治疗对未获SVR患者肝脏组织学的影响
目前的观点是，如果HCV患者在接受IFN（单用或联合RBV）治疗后未获得SVR即被认为治疗无效。但在本次DDW会议中，美国学者的一项有关丙肝患者抗病毒治疗组织学应答方面的研究表明，只要患者对药物产生应答，即使未获SVR，肝脏活检结果仍然提示疾病好转。
该研究纳入1586例HCV患者，在平均为期45周的PEG-IFN或PEG-IFN/RBV治疗后，肝活检评分结果显示，HCV DNA低于检测水平的持续时间与肝脏坏死性炎症（NIF）和纤维化改善呈正相关，而与NIF和纤维化进展呈负相关。获SVR患者的肝脏组织学改善最显著。与治疗无应答者相比，HCV复发者的肝脏组织学也有显著改善。
Hb浓度降低与SVR
以往认为，PEG-IFN/RBV治疗慢性HCV感染可使30%的患者因出现贫血而停止用药，临床常用促红细胞生成素（EPO）纠正这种贫血，但贫血和SVR的关系并不明确。美国学者对3070例HCV 基因1型患者进行了为期48周的研究，受试者接受PEG-IFN/RBV抗病毒治疗，并接受血红蛋白（Hb）定期检测。
结果显示，接受抗病毒治疗的HCV基因1型患者在Hb浓度降至 最低点时，发生SVR概率最大。EPO疗效随给药时机的不同而不同，抗病毒治疗早期（≤8周）出现贫血的患者接受EPO治疗有助于获得SVR，而对于8周后出现贫血的患者，EPO治疗则无助于SVR的获得。该研究提示，Hb浓度降低很可能是药物治疗有效的标志。EPO的主要作用是防止在用药早期出现贫血的患者中断抗病毒治疗。
抗HCV治疗疗程
采用PEG-IFN/RBV治疗HCV基因2型和3型感染者的推荐疗程是24周。美国密苏里大学学者关于PEG-IFNα-2a/2b 联合RBV抗HCV治疗疗程的一项荟萃分析显示，在治疗后获RVR的患者中，与标准疗程（24周）者相比，疗程较短（≤16周）者的治疗终末应答（ETR）情况无显著改善（OR =1.04，P=0.80），但SVR率显著降低（OR=1.65，P=0.02），复发率升高（OR= 2.81，P<0.01）。
这提示，对于抗病毒治疗后获RVR的HCV基因2/3型感染者，缩短疗程不利于获得SVR，而且复发率升高。因此，在HCV治疗过程中，即使获得RVR，也不可随意缩短疗程。
运动饮食干预对抗病毒疗效的影响
胰岛素抵抗（IR）可影响CHC患者抗病毒治疗后的SVR和EVR。日本佐贺医科大学学者对高病毒载量（>5.0 log IU/ml） 合并IR（胰岛素抵抗指数HOMA-IR ≥2）的14例HCV感染者进行了超过3个月的运动饮食干预。
对11例接受运动饮食干预患者的PEG-IFNα-2b/ RBV治疗病毒学应答进行评估，结果显示，运动饮食干预（177±93）天后，患者体质指数（BMI）、腰臀围比、 血小板计数、γ谷氨酰转肽酶、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、 挥发性脂肪酸和饱和脂肪酸水平显著降低，HOMA-IR和全身胰岛素敏感指数显著改善。
3例HCV基因2型感染者全部获得RVR，在8例HCV基因 1型患者中，1例获得RVR，其余7例获得早期病毒学应答（EVR）。
该研究表明，饮食和运动干预可改善合并IR的CHC患者的IR，在抗病毒治疗之前，通过生活方式干预改善IR可以增强患者对PEG-IFN/RBV的病毒学应答。
抑郁对抗病毒疗效的影响
CHC患者在治疗中常会出现抑郁症状，这不仅会影响抗病毒治疗疗效，还会导致部分患者停药。美国学者针对该问题进行了研究。
研究者将129例初次接受治疗的患者分为两组，A组（n=57）在治疗过程中定期使用抑郁量表评估抑郁症状；B组（n=72）由患者自己报告抑郁症状。当识别出抑郁症状时开始使用抗抑郁药物。
结果显示，两组患者在抗病毒治疗后SVR获得率以及用药依从性方面，无显著统计学差异，但是，在抗病毒治疗早期（前12个月内）应用抗抑郁药可以显著提高患者的治疗依从性。
儿童慢丙肝患者的治疗
既往研究表明，用PEG-IFN取代普通IFN治疗成人CHC患者，既可增强疗效，又可提高患者生存质量。
在本次会议上，波兰哥白尼大学学者报告了PEG-IFNα-2a/RBV治疗儿童CHC患者的研究结果。
该研究的研究对象是26例12～18岁的CHC患者，其中A组（n=17）接受PEG-IFNα-2a/RBV治疗48周，B组（n=9）在接受普通IFN治疗2～8个月后，再更换为PEG-IFNα-2a/RBV继续治疗至48周。
该研究证实，PEG-IFNα-2a联合RBV是治疗儿童CHC安全有效的方法，HCV感染时间越短，疗效越好。
虽然如此，在对儿童CHC患者的治疗中，将普通IFN更换为PEG-IFNα-2a/RBV治疗的疗效还需要更进一步的研究来评估。



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