单药痔血胶囊致群发性肝损伤

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上海南京军区临床肝病研究中心     王晓今 张军红 孔敏

    近年，我国国家食品药品监督管理局（SFDA）药品不良反应监测中心陆续收到痔血胶囊引起肝损伤的报告，特别是2008年下半年，报告数量迅速增加。经过对 6个省、直辖市报告的病例进行系统分析，认定痔血胶囊与肝损伤的关联性较为明确。现介绍我院曾经收治的30例因服用痔血胶囊所致药物性肝损伤（DILI）病例，以引起读者重视。

     近年来，随着中药的广泛应用，因中药及其制成品所引发的不良反应报告日渐增多，致死的病例也屡见不鲜。究其原因，除了乱用、误用外，中药本身的毒副作用不可小视。肝脏是主要的药物代谢场所，而一味中药往往含有数十种甚至上百种生物活性物质，作为这些活性物质损伤的靶器官，肝脏受损的概率很高。

     病历摘要

    2007 年8月至2008年10月期间，我院共有1143例患者接受痔疮环切术并服用痔血胶囊，其中30例患者被诊断为痔血胶囊相关性DILI，男性5例（16.67%），女性25例（83.34%），男女发病率分别为0.93%（5/536例）和4.12%（25/607例）。

    患者多为急性起病，服药时间9～60天，平均（27.43±12.04）天。用药至起病时间为11～92天，平均（48.83±22.66）天。多数患者在停药后起病，最长为停药后77天起病，有3例为起病当天停药。患者一般表现为乏力、纳差、尿黄等非特异性肝炎症状，8例出现明显的皮肤瘙痒，2例伴有皮疹。

    患者起病时均出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，前者最高达2328.00 U/L，平均（892.70±586.90）U/L，后者最高为1717.00U/L，平均（643.83±413.04）U/L。23例 (76.67%)总胆红素（TBil）升高，最高达350.00 μmol/L，平均（84.07±89.67）μmol/L。30例患者中，20例接受了碱性磷酸酶（ALP）检测，其中15例（75.00%）增高，最高为348.00 U/L，平均（191.55±100.09）U/L；29例接受了谷氨酰转移酶（GGT）检测，其中26例（89.66%）异常，最高为518.00 U/L，平均（229.72±126.14）U/L；16例患者接受了血常规检测，仅有2例嗜酸性粒细胞＞6%。

    诊治经过

     根据患者病史、临床表现、实验室及辅助检查结果、停药后转归，并排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、酒精性肝病及胆道系统疾病等，最终确立DILI的诊断。

    参照国际上DILI临床分型标准，我们对临床资料完整的29例患者进行分型。结果显示，21例为肝细胞损伤型，其中5例患者ALP≤正常值；3例为胆汁淤积型，病情相对较轻，但恢复较慢；5例为混合型，无瘙痒、皮疹等症状，服药天数、潜伏期及肝功能恢复正常所需时间等与其他类型无显著差异。这29例患者同时接受了RUCAM药物性肝损伤量表评估，结果显示，19例>8分，判定为高度可能；10例为6~8分，判定为可能性大；无患者评分≤5分。这表明，患者的临床诊断与RUCAM量表评分结果具有良好的一致性。所有患者停药后接受对症支持治疗，肝功能均恢复正常，平均治疗时间为（11.83±19.52）周，恢复最快者为4周，但有1例经114周治疗才痊愈。

    分析

    1 女性多发

    在许多情况下，女性对药物性肝损伤表现出更强的易感性，例如对乙酰氨基酚诱导的急性肝功能衰竭及特异质性药物反应均以女性为主，比例高达67%~74%，其具体机制尚不清楚。本组临床资料显示，虽然患者服用的都是单一药物痔血胶囊，但女性发病率为4.12%，显著高于男性，这与以往常见的药物性肝损伤临床特点一致。

    2 特异质性反应

     药物性肝损伤分为可预测与不可预测两种。前者潜伏期较短，通常在数日内发生，具有剂量依赖性；后者又称为特异质性反应，其潜伏期变异很大，可为1～8周，甚至长达1年，无剂量依赖性。本组患者的潜伏期为11～92 天，平均（48.83±26.66）天，有1例患者在停药77天后起病，肝损伤的发生与痔血胶囊无剂量依赖性，因此推测，本组药物性肝损伤为特异质性反应所至。

    特异质性反应分为免疫和遗传介导两种。免疫介导的特异质性反应往往出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多及产生自身抗体等；而非免疫介导的特异质性反应与代谢特异质性有关，缺乏上述征象。

    本组患者均无发热，仅2例伴皮疹，2例嗜酸性粒细胞增多，1例在病情基本恢复后再次加重，此时测血清抗核抗体（ANA）及抗线粒体抗体（M2）阳性。因此认定，免疫和遗传介导的特异质性反应都参与了痔血胶囊相关性肝损伤的发生。

    3 主要成分为白鲜皮

     痔血胶囊组方药为白鲜皮和苦参，辅料为淀粉和滑石粉，其中白鲜皮为芸香科白鲜属植物白鲜（Dictamus dasycarpus）的根皮。白鲜皮主要产于我国东北、西北、山东、江苏、江西、安徽及湖北等多个省份，主要功用为清热解毒，内服可以治疗痔漏及中医诸黄疸病症。白鲜皮的成分复杂，已从中分离出的化合物至少达17种之多，主要含有生物碱、内酯类、倍半萜及苷类等。

    究竟是何种成分损伤了肝脏，这种损伤是否与原生药的产地、培植药材中农药残留及药物制剂的质量控制有关，是否与患者免疫特异质或代谢特异质即药酶的遗传多态性有关，尚须进行药物毒理学、药代学及对患者细胞色素P450（CYP）遗传多态性等方面的研究，以明确原因。


   责任编辑 杜佳梅

消化·肝病