重视中草药的肝脏毒性

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上海南京军区临床肝病研究中心     陈成伟

    目前，人们在临床上以及日常生活中应用中草药的现象非常普遍。中草药为非处方药，故多数患者并非在医生指导下用药，而且，通常认为，中草药来源于自然，因而片面地认可其有效性和安全性，却忽视其存在或潜在的毒性。为此，我们特邀南京军区临床肝病研究中心陈成伟教授组稿，于D2~D4版介绍药物性肝损伤（DILI）的相关研究，特别是中草药引起的肝损伤情况，希望对读者有所借鉴。

    可能导致DILI的中草药

     越来越多有关中草药潜在的肝脏毒性被报告，它们具有不同的机制，最受关注的有以下几类。

    含吡咯双烷生物碱类

    吡咯双烷生物碱存在于许多草药中，如野百合、千里光、天芥菜、猪屎豆属、巴拉圭茶、狗舌草和紫草科等。中药小柴胡汤、麻黄和金不换也含有吡咯双烷生物碱，其毒性取决于生物种类、摄取的剂量和患者对该种生物碱的易感性。

    吡咯双烷生物碱的肝脏毒性可在动物实验中被诱导，并呈剂量依赖性，还可导致典型的肝窦阻塞综合征（SOS），SOS以门脉高压和非肝硬化腹水为特征，临床表现为腹痛、腹水、肝肿大及转氨酶升高，并常导致肝衰竭。

    金不换

    金不换含有左旋延胡索乙素，常作为安眠和止痛剂。金不换具有某些与吡咯双烷生物碱相似的结构，其直接肝脏毒性尚未被证实。中毒患者的临床表现更接近超敏反应，而不是在吡咯双烷生物碱肝损伤中出现的典型SOS，停药后肝脏生化指标恢复正常。

    大白屈菜

    大白屈菜可引起过敏特异质性急性DILI。德国学者对10例服用大白屈菜的患者观察2年发现，5例发生DILI，出现显著胆汁淤积，但无肝衰竭，8例出现低滴度的抗核抗体和抗平滑肌抗体。肝活检提示有小叶内及汇管区炎症合并桥样纤维化，嗜伊红细胞浸润。患者停药后症状消失，2~6个月后丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常，1例患者再用药，急性DILI再次发作。

    大白屈菜含有20多种活性生物碱，其毒性复合物尚未被分离证实，肝毒性机制也不清楚，且缺少剂量依赖性依据，可能与免疫反应有关。

    麻黄

    麻黄常用于减肥和哮喘，已知不良反应有心悸、失眠和头痛，至少有3例在服用麻黄制剂后发生急性DILI的报告。

    石蚕属

    石蚕属植物的片剂或药茶开始是作为利胆或杀菌剂被广泛应用，后被发现有控制体重的作用，故用于减肥。其所致的不良反应多发生于用药后2个月。早在1985 年，就有报告石蚕属植物与DILI有关，至1997年已报告30例，因而退出法国市场。之后至少有5例较为明确的报告，个别可导致肝功能衰竭，考虑存在免疫学因素。

    马兜铃属

    马兜铃属植物在传统中医中具有广泛适应证，但其含有大量马兜铃酸，肾毒性非常大，这也是致DILI的重要原因。停药后，患者的DILI症状和生化检查可恢复正常。

    八角莲属

     在中国，八角莲属多用于治疗蚊虫叮咬、尖锐湿疣、淋巴结病和肿瘤。台湾学者报告，5例患者服用该类草药制剂30分钟至2小时，出现腹痛，且ALT升高。

    波希鼠李皮

     波希鼠李皮该药物提取自北美太平洋沿岸天然树木的树皮，其成分复杂，多用于刺激肠道以通便。有报告称，1例48岁男性患者服用后导致胆汁淤积性肝炎，停药后生化指标恢复正常。

    常绿阔叶灌丛

    阔叶灌丛叶的成分复杂，含有类黄酮、氨基酸、木聚糖及挥发油等，广泛应用于上呼吸道感染等的治疗。1992-1994年，美国食品与药物管理局（FDA）报告了18例与该药相关的疾病，其中包括13例肝毒性，临床表现为服药3~52周出现肝功能异常和渐进性黄疸，多数患者停药后1~17周症状缓解。

    患者的肝脏损害主要为胆汁淤积性肝炎，4例进展为肝硬化，至少2例出现急性肝功能衰竭，须接受肝移植。这2例患者服药均超过1年，中毒性蓄积可能对其发病起主要作用。

    卡法根

    2002年，世界各地报告68例与卡法根相关的DILI，其中14例经英国药物管理机构分类，并得以证实。患者症状通常在用药后3~16周发生，严重者可出现急性肝功能衰竭，6例须接受肝移植，3例死亡，该药现已从英国和很多欧州国家退市。

    薄荷类

    薄荷类植物通常用于人工流产和诱导月经，由细胞色素P450（CYP）形成中间代谢产物，耗竭谷胱甘肽，从而导致DILI。胡薄荷酮是薄荷的主要成分，薄荷呋喃是胡薄荷酮的代谢产物，也有直接肝细胞毒性。

    番泻叶

     番泻叶是中药中常用通便药，有学者报告，1例26岁护士每周服用2次番泻叶榨汁，从而引发DILI。

    其他

    在中国和日本，小柴胡汤自公元100年就开始用于治疗发热、疲劳和消化不良，在日本还常用于治疗慢性肝炎。小柴胡汤包括7种成分：柴胡、半夏、甘草、大枣、人参、黄芪和生姜。

    有报告称，患者服药2个月后可出现急性肝炎样发作，其中4例是因为再次服用而起病。肝活检显示有小叶中央性坏死、微小静脉脂肪变性、纤维化，少数有胆汁淤积。患者停药2~6周后，实验室检查恢复正常。

    小柴胡汤也被用来治疗自身免疫性肝炎，有报告称，1例55岁女性患者，自身免疫性肝炎病史6年，服用小柴胡汤3周后，抗核抗体呈强阳性（1∶2560），接受甲泼尼龙治疗后缓解。这表明，该药可导致潜在的自身免疫性肝炎发生。

    此外，还有关于白藓皮、牡丹皮、何首乌、甘草、苍术和黄药子等中草药导致肝损害的报告。


    草药相关肝损伤的临床类型
    相关临床表现及病理类型

     中草药引起DILI的临床病理表现几乎可以涵盖所有已知的肝脏病理变化（见上表）。症状轻微的患者可能仅出现一过性转氨酶增高，但也可出现急慢性肝炎、肝脂肪变性、胆汁淤积、肝脏带状或弥漫性坏死、肝纤维化或硬化、肝静脉闭塞性疾病（现称肝窦阻塞综合征），严重者甚至发生急性肝功能衰竭，需要接受肝移植。

    加强公众教育与监管

    人群中普遍存在中草药无害及自然植物无毒的错误观念，因此，公众教育至关重要。应告知公众，某些中草药具有药理作用和毒理作用双重性，甚至其有效成分就是其毒性成分，所以并非所有中草药都是十分安全的。

    要遵照医嘱服用中草药制剂，避免超过规定剂量和长期服用，不要误将外用药内服，对民间单偏方应采取慎重的态度，以防中毒，尤其要避免肝病患者应用已经报告的可能损害肝脏的中草药。

    此外，加强中草药制剂安全性和毒性的监察也十分重要。对中草药的采集、加工和炮制过程，应进行质量控制和规范管理。开展中草药制剂的临床前毒理学实验和随机对照临床试验。鼓励医生和患者报告与中草药应用相关的毒性和所致不良反应，以便进一步明确这些中草药制剂肝毒性的发病率和流行性。


   责任编辑 杜佳梅

消化·肝病  中国医学论坛报