泮托拉唑治疗非静脉曲张性UGIB

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上海第二军医大学长海医院     柏愚 李兆申

    上消化道出血（UGIB）根据病因可以分为静脉曲张性和非静脉曲张性出血。在非静脉曲张性出血中，以消化性溃疡为最主要病因。尽管近年来消化性溃疡的发病率在逐渐下降，治疗急性溃疡出血的技术手段在进步，但在过去的近30年内由于UGIB导致的死亡率却无明显降低，这可能与现在的患者年龄更大、伴随的各种慢性疾病更多有关。虽然内镜止血是治疗UGIB的首选，药物治疗仍具有重要意义。目前用于治疗非静脉曲张性UGIB的药物包括H2受体拮抗剂（(H2RAs）、生长抑素及其类似物、质子泵抑制剂（PPI）。

    泮托拉唑的药代动力学特征

    泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑后的第三种PPI，是美国FDA批准的第一个注射用PPI。

    泮托拉唑是H+-K+-ATP酶抑制剂，其半衰期更长，可抑制94%的H+-K+-ATP酶活性。在pH值为5.0时，奥美拉唑抑酸强于泮托拉唑，而pH值为3.0时两者相同，提示泮托拉唑在pH值较低环境中是一种强效抑酸剂，在pH值较高环境中比奥美拉唑稳定性更佳。

    泮托拉唑主要在肝脏代谢。口服药80%代谢产物经尿排出，剩余代谢物经胆汁分泌入肠道由粪便排出。故肾功能不全不影响泮托拉唑药代动力学参数。严重肝硬变则降低药物代谢，半衰期延长至72～96 h。患者年龄对药物影响轻微。

    与其他类型的PPI不同之处在于，泮托拉唑不影响肝脏细胞色素P450酶系活性，且泮托拉唑具有独特的Ⅱ相代谢途径，当有其他药物在Ⅰ期代谢时，它通过Ⅱ相途径代谢，避免了药物间相互作用，不影响许多药物在肝脏的代谢。对于年龄较大，伴随疾病较多（需要同时接受其他药物治疗）的患者，泮托拉唑更安全。

    此外，泮托拉唑具有更好的酸稳定性，与壁细胞结合更专一，生物利用度高。泮托拉唑药代动力学呈线型特征，有助于血药浓度及药物作用的预测，保证了用药合理、安全。

    一项对加拿大13636例急性心梗后服用氯吡格雷的患者进行的病例-对照研究显示，同时服用氯吡格雷和PPI（除泮托拉唑外）的患者其氯吡格雷预防心血管事件的效果下降，急性心梗再发危险增高。

    因此有专家建议对急性心梗后服用氯吡格雷的患者应考虑使用不依赖细胞色素酶P450 2C19的药物（如泮托拉唑等），从而达到同时有效预防心血管事件和预防消化道不良事件的目的。

    内镜治疗后应用泮托拉唑的益处

    扎尔加（Zargar）等在一项随机双盲安慰剂对照研究中证实，溃疡活动出血患者在内镜止血后接受泮托拉唑（首剂80 mg＋8 mg/h维持静滴72 h）治疗，再出血率明显低于安慰剂组。

    亨（Hung）等将168例溃疡活动出血患者在内镜止血后随机分为三组：泮托拉唑静滴组（首剂80 mg＋8 mg/h维持静滴3天）、泮托拉唑团注组（首剂80 mg＋40 mg/12 h 团注3天）和对照组（无抑酸治疗）。与对照组相比，泮托拉唑两组的再出血率和手术率降低，住院天数减少，患者胃内pH值明显升高。泮托拉唑静滴组与团注组间的再出血率、手术率及住院天数等无显著差异。

    舒（Hsu）等进行的研究显示，对于内镜止血后的溃疡活动出血患者，与雷尼替丁组相比，泮托拉唑组出血明显减少（8/50例对2例/52 例，P=0.04）。詹森（Jensen）等在一项多中心随机双盲研究（149例溃疡活动出血患者）中，也证实内镜止血后应用泮托拉唑的再出血率显著低于雷尼替丁（6.9%对14.3%）。

    范伦斯堡（van Rensburg）等学者在目前最大规模的一项随机对照研究（1256例溃疡出血患者）中证实，与雷尼替丁相比，内镜止血后用泮托拉唑可显著减少动脉喷射性溃疡出血和胃溃疡患者的各种出血相关事件。

    齐堡里斯（Tsibouris）等在一项双盲安慰剂对照随机研究（164例溃疡活动出血患者）中，比较了在内镜止血后泮托拉唑和生长抑素的疗效，证实泮托拉唑组的再出血率显著低于生长抑素组。

    对上述研究进行的荟萃分析显示，与对照组相比，泮托拉唑可显著减少再出血（危险比=0.48，P<0.0001，图1），手术和死亡也有所减少，但无统计学意义。

    PPI给药途径和剂量问题

    既往绝大多数PPI临床研究均使用静脉注射途径，对于口服PPI在治疗溃疡出血中的作用尚存争议。最近的研究显示，在内镜止血后大剂量口服泮托拉唑（40 mg b.i.d）与静注泮托拉唑疗效相当。

    由于大剂量静注PPI费用昂贵，而口服PPI费用则大幅下降，有学者建议可用口服PPI替代静脉PPI。但有关静注PPI与口服PPI的成本-效益分析得出的结论并不一致，一些研究显示静注PPI成本-效益比更高，而其他研究则得出相反的结论。因此目前尚不能完全以口服PPI替代静脉用PPI。

    列昂提亚迪斯（Leontiadis）等在2005年将21项PPI用于溃疡出血治疗的随机对照试验（RCT）进行系统评价和荟萃分析后发现，PPI可显著降低患者再出血率和手术率，但对死亡率无明显改善。在对入选的研究质量进行严格限定后结论仍相同。

    此后又有多项相关研究发表，Leontiadis等在2007年更新了该系统评价和荟萃分析（24项RCT），结果显示，PPI除可有效降低再出血率和手术率外，还可显著降低亚洲患者和溃疡活动出血患者的死亡率。

    因此，目前包括美国内科医师学会、美国消化内镜学会、苏格兰、加拿大及我国相关学会的诊疗指南均建议：对溃疡出血后具有高危再出血风险患者应用PPI的推荐剂量是首剂80 mg泮托拉唑或者奥美拉唑，随后8 mg/h维持静注72 h，在患者生命体征稳定后可将PPI改为口服，而对低危患者则可给予大剂量PPI口服。

    不过，最近在对某些欧美患者群进行的临床研究中，泮托拉唑预防再出血疗效欠佳，而在亚洲患者中疗效则比较理想。这种差异可能与给药剂量有关，即在欧美人群中若要达到同样的止血效果，可能需要增大泮托拉唑剂量。

    泮托拉唑的最佳给药方法

    对于UGIB，采取强效抑酸治疗的目的是迅速将患者胃内pH值升高>6.0，并维持3～4天。

    反复采用静脉团注法给予PPI并不能持续维持患者胃内pH值>4.0，但若给予首剂80 mg的泮托拉唑或奥美拉唑，可更快、更长时间持续维持患者胃内高pH值。在达到迅速提高胃内pH值的目的后，最佳给药方式则为持续静滴。

    由于质子泵不断再生，PPI在血中的半衰期非常短，采取首剂静脉团注80 mg的泮托拉唑，随后以8 mg/h维持静滴可有效维持患者胃内pH>6.0。

    一项比较泮托拉唑最佳给药剂量的研究显示，首剂静脉团注80 mg＋8 mg/h维持静滴可在84%的时间内维持患者胃内pH值>6.0，该给药方式比每8小时静脉团注1次40 mg，或者首剂静脉团注40 mg＋4 mg/h维持静滴等方式更有效。

    因此，要达到患者胃内pH值>6.0应采取初始高剂量静脉团注＋持续静注PPI的方式。

    结论

    消化性溃疡所致的上消化道出血是临床常见的急症，有一定的致残率和死亡率，大量的临床研究和荟萃分析均表明泮托拉唑可显著改善该类患者的预后。

    在进行内镜止血治疗前，应该给予大剂量的泮托拉唑维持静滴。

    在内镜成功止血后，对高危患者应继续给予大剂量的泮托拉唑持续静注连续3天以上，而对低危患者可给予大剂量泮托拉唑口服。但大剂量口服泮托拉唑的疗效尚须进一步的临床研究以证实。


   责任编辑 孙晓庆

消化·肝病

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泮托拉唑,这药我吃过，有点贵，一颗药片就要10块钱。