预测、监控、强化治疗—难治性丙肝处理三要素

帅庭

文章导读：全球约有HCV慢性感染者1.7亿~2亿，中国约有4000万例。约有20%的慢性感染者将发展为肝硬化，其中又有约1/5的患者可能发展为肝细胞癌。当发展为终末期肝病时，无论是否合并肝癌，肝移植是惟一有效的治疗方法，因而慢性丙肝治疗的最终目标是在患者进展为肝硬化或肝细胞癌、需要进行肝移植之前将肝炎治愈。PEN-IFN α联合利巴韦林是慢性丙肝的标准治疗，使许多患者摆脱了疾病的困扰。然而，根据不同来源的数据，仍有30%~60%的患者在治疗后不能获得持续病毒学应答（sustained viral response，SVR），换言之，治疗失败。未获得SVR的患者人数日渐累积，仅美国每年增加的无应答人数大约就有50 000例。这些患者即所谓的难治性丙肝患者，他们对标准治疗反应差、治愈率低，将是今后肝硬化、肝癌的主要高发人群，亟需临床专家的关注。

全球约有HCV慢性感染者1.7亿~2亿，中国约有4000万例。约有20%的慢性感染者将发展为肝硬化，其中又有约1/5的患者可能发展为肝细胞癌。当发展为终末期肝病时，无论是否合并肝癌，肝移植是惟一有效的治疗方法，因而慢性丙肝治疗的最终目标是在患者进展为肝硬化或肝细胞癌、需要进行肝移植之前将肝炎治愈。PEN-IFN α联合利巴韦林是慢性丙肝的标准治疗，使许多患者摆脱了疾病的困扰。然而，根据不同来源的数据，仍有30%~60%的患者在治疗后不能获得持续病毒学应答（sustained viral response，SVR），换言之，治疗失败。未获得SVR的患者人数日渐累积，仅美国每年增加的无应答人数大约就有50 000例。这些患者即所谓的“难治性丙肝”患者，他们对标准治疗反应差、治愈率低，将是今后肝硬化、肝癌的主要高发人群，亟需临床专家的关注。

难治性丙肝的定义

狭义上讲难治性丙肝指的是在标准治疗结束后不能获得SVR的患者，包括无应答、复发、突破等几种情况。随着临床研究数据的积累和检测手段的提高，人们发现，治疗前的某些基线因素能提示不良的治疗结局，而治疗中的HCV RNA水平也具有很高的SVR预测价值。这就使难治性患者的涵义不再局限于治疗结束后，而是贯穿于整个诊治过程。对难治性丙肝定义的新认知有利于临床医师全方位地了解患者，更好地把握疾病和治疗手段之间的动态关系。

治疗前充分评估和预测

难治性丙肝患者的治疗结局和多种因素相关，包括病毒因素、宿主因素、疾病相关特点、治疗方案等。难治性患者的临床管理离不开治疗前的充分评估、治疗中的动态观察和适时调整，以及当治疗失败时的重新处理。一些基线因素可以帮助我们在治疗前对患者的应答情况做出预测，对可能出现的治疗结局做到心中有数。

病毒因素：基因1型、高病毒载量    PEN-IFN α联合利巴韦林治疗48周后，HCV基因1型感染的患者其SVR率只有40%~50%，仅为HCV基因2/3型感染患者的一半左右， HCV基因1型是提示患者治疗效果不佳的重要因素之一。这在以基因1b型和基因2型HCV感染为主的我国，显得格外重要。

研究发现，患者治疗前HCV RNA水平不同，治疗结局也会有差异，基线病毒载量（VL）较高的患者其应答率较低。但目前如何界定和区分高病毒载量（HVL）和低病毒载量（LVL）还存在争议，既往观点认为HCV RNA>800 000 IU/mL为HVL，而近来的研究表明，对于基因1型患者，400 000 IU/mL才是更好的预测SVR的临界值。甚至还有分析认为，应界定不同范围的基线VL以适应不同疗程的个体化治疗需求。还需要进一步研究证实。

患者因素：肥胖、高龄、人种等    国外文献提出体重>85 kg或BMI > 40的患者SVR降低。但这一体重和BMI标准并不完全符合中国国情，迫切需要制订出中国人自己的本土化体重标准。随年龄增加，SVR率逐渐降低，年龄>45 岁的患者仅有一半比例能获得SVR，说明治疗越早，SVR越高。不同人种应答率也有差异，白种人应答效果优于黑人。

疾病状态：胰岛素抵抗、合并HBV或HIV感染、脂肪肝、严重肝病等    肝脂肪变性对治疗应答的影响，在基因3型患者中十分明确，要改善SVR，就要解决脂肪肝的问题。患者有胰岛素抵抗、代谢综合征、合并HBV或HIV感染、重度纤维化/肝硬化肝病等均预示着不利的治疗结局。此外，可能还有必要考虑免疫力低下、对PEG-IFNα或利巴韦林存在禁忌或相对禁忌的情况，如失代偿肝硬化、合并甲亢、糖尿病、再障等疾病。

临床实践中，患者可能同时合并多个有利或不利因素，临床状况千差万别。仅根据基因型决定疗程，显然不够合理。例如基因2/3型患者如果合并肥胖、HVL、肝内病变较重，常规24周的治疗可能效果不好，也应视为难治性患者。故而，在对患者进行评估时需要综合考虑各项预测因素，其中最需要关注的是基因型、基线病毒载量、肥胖、肝病严重度等。

治疗伊始权衡方案

合并多项阴性预测因子的初治患者治疗失败的可能性大，需要从治疗伊始就对治疗中的各项影响因素进行优化。

药物    在我国，普通干扰素α仍被用于临床，但它的治疗效果远不如PEG-IFNα，而且副作用大、安全性差。即使均为PEG-IFN，疗效也有差异。40 kD的PEG-IFNα-2a（PEGASYS，派罗欣）拥有更长的半衰期，血药浓度更为稳定，更为持久地抑制病毒复制。多项头对头试验和回顾性研究显示PEG-IFNα-2a治疗基因1型难治性患者的SVR率更高。

剂量    难治性患者沿用标准方案治疗的SVR率较低，有观点提出采用加大剂量的强化方案有利于改善其治疗结局。如Fried等进行了一项前导性研究，观察PEG-IFN α-2a 270 μg/w 联合利巴韦林1200 mg/d或1600 mg/d 在基因1型、体重> 85 kg、HCV RNA>800 000 IU/mL的初治患者中的治疗效果。研究显示，高剂量PEG-IFN α-2a组HCV RNA下降更快、幅度更大。用标准剂量（PEG-IFN α-2a 180μg/w和利巴韦林1200 mg/d）方案治疗48周后，SVR率为28%，复发率为40%。同时增加PEG-IFN α-2a和利巴韦林的剂量后，SVR率增加为47%，复发率降低为19%（图1）。可见，对于预测为难治性丙肝的患者，采用加大剂量的强化方案，能减少此类患者治疗过程中的无应答比例，显著提高疗效，降低复发率。

2007年启动的PROGRESS研究是在1140例难治性患者中进行的大规模、随机、双盲的国际性研究，旨在评价PEGASYS大剂量诱导+大剂量利巴韦林治疗对合并多种阴性预测因子的难治性患者的疗效和安全性，其入组标准为HCV基因1型、基线高病毒载量(≥400 000 IU/mL)、体重≥85 kg。该试验将于近日结束，其研究结果将为如何更好地进行难治性患者的初始治疗提供更多的资料。

要注意的是，中国慢性丙肝患者以基因1型、高病毒载量为主，在中国可能会因各种限制而无法得出准确的病毒基因型或病毒载量，有专家建议对肥胖患者（BMI、代谢综合征等)起始治疗即采用强化方案，以避免无应答而中止治疗。

疗程    现有指南建议，基因1型患者治疗48周，2/3型患者治疗24周。这一建议可作为基本参考，按照RGT策略进行调整（见下）。
治疗期间动态观察与监控
慢性丙肝的治疗强调在治疗过程中监测HCV RNA滴度的变化，以反映治疗效果、评估治疗结局，并指导治疗调整。例如12周和24周的早期停药原则以及根据基础VL、快速病毒学应答（RVR）和早期完全病毒学应答（cEVR）决定治疗疗程等都是基于RGT策略的治疗优化。除监控RNA外，治疗期间还需要对患者进行教育以加强依从性，采取相应的辅助措施，如针对不良反应进行对症治疗、处理合并症等。
慢应答患者延长疗程至72周    未获得RVR、治疗12周时HCV RNA仍为阳性但下降≥2 log的患者被称为部分早期应答（pEVR）或慢应答（延迟应答）。这些患者在治疗48周后，SVR只有27%。pEVR对SVR的阴性预测价值达97%，因而慢应答患者也属于难治性人群。慢应答患者很难获得SVR的主要原因是因为在治疗结束后有很高的复发率。研究提示在HCV RNA转阴后的治疗时间不宜短于24周，延长HCV RNA阴性维持的时间有助于减少复发，因而学者们提出了对慢应答者采取延长疗程的强化治疗建议，并得到了临床试验的证实。Berg、Sánchez-Tapias、Ferenci等用PEG-IFN α-2a联合利巴韦林治疗基因1型患者的研究均表明将慢应答者的疗程延长至72周能显著提高SVR（46%~69%）、降低复发率（18%~26%）（图2）。对欧洲临床试验患者的回顾性分析也证实，慢应答患者能获益于延长疗程的治疗，获得更高的SVR率（77% vs. 31%）。而延长治疗至72周的安全性和耐受性与48周相仿，具有很高的成本效益。

......
更多精彩内容请点击http://www.ihepa.com/19-182-2404.html