解析指南 探索优化--慢性乙肝抗病毒治疗多城市卫星会报道

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2009 年7月9日，由中华医学会感染病学分会联合《中华传染病杂志》及《中华试验和临床感染病杂志》共同发起的“解析指南探索优化——慢性乙肝指南解读及核苷（酸）类似物优化治疗”多城市卫星会召开，会议覆盖北京、广州、沈阳等14所城市，主会场设在上海。上海华山医院翁心华教授与浙江大学医学院附属第一医院李兰娟教授担任大会主席，上海华山医院张文宏教授、重庆医科大学附属第二医院任红教授和第二军医大学附属长征医院缪晓辉教授分别作报告。现对会议主要内容进行介绍，以飨读者。

    1 从理论到实践：国际慢性乙肝治疗指南解读

     　　上海华山医院张文宏教授首先对现有的国际慢性乙肝治疗指南进行了解读。他谈到，2004年，《新英格兰医学杂志》发表研究，证实长期拉米夫定（LAM）治疗可延缓患者的疾病进展，同时还可以预防肝细胞癌（HCC）的发生。这一里程碑式的研究使得国际上各指南对乙肝治疗目标有了统一的认识，那就是持续抑制乙肝病毒（HBV） DNA以防止长期不良临床结局，如肝硬化、HCC、死亡等的发生。但在治疗对象与治疗时机、治疗药物的选择以及特殊患者的治疗等核心问题上，各大国际指南却都有着不同的见解。

    治疗对象与治疗时机

    2008版亚太肝脏研究学会（APASL）指南认为，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2倍正常上限（2×ULN）、HBV DNA>2×104 IU/ml的HBeAg (+)慢性乙肝患者，或ALT>2×ULN、HBV DNA>2×103 IU/ml的HBeAg(-)慢性乙肝患者，都应该接受抗病毒治疗（图1）。一旦出现肝功能失代偿的倾向或明显的肝功能失代偿，患者应尽早接受治疗，若不接受治疗，建议3~6个月监测一次。对于年龄>40岁而ALT处于正常高限的患者，应实施肝组织活检，如果结果显示中度或重度炎症或纤维化，则应进行治疗。

    2009年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南则提出更积极的原则，即当患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml和（或）血清ALT水平超过1×ULN，肝活检或其他有效非创伤性标志物显示为中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗（图2）。

    图1 APASL指南推荐的治疗适应证及对药物选择

    图2 EASL指南推荐的治疗适应证及对药物的选择

   

    治疗药物的选择

    以近期一些药物治疗研究为基础，EASL指南将具有较低耐药的恩替卡韦和替诺福韦作为一线治疗的核苷类似物推荐用药。

    廖运范研究认为，在亚太地区，影响乙肝疾病的进展因素是多方面的，包括：① 宿主因素，如患者的年龄（是否＞40岁）、性别、免疫状态、家族史等；② 病毒因素，如病毒载量、基因型、基因突变等；③ 其他因素，如饮酒、吸烟、是否合并丙肝病毒（HCV）、丁肝病毒（HDV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等。

    因此，APASL指南更强调药物个体化，药物选择基于疾病严重程度、疾病活动史、肝功能、药物起效速度、耐药性、不良反应、药物价格、患者所在医院的药物可给性等。APASL指南主张，治疗药物的选择应该以患者为核心，全面衡量风险效益比。无论乙肝患者ALT水平处于2~5×ULN还是＞5×ULN，如果其 ALT水平持续升高或者考虑有失代偿，都应该接受治疗。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定均可作为一线用药。

    美国国立卫生研究院（NIH） 共识声明对药物选择的看法是，目前的证据还不足以证明现有的药物能达到指南所定义的治疗目标，医生应该充分考虑治疗的风险与利益，与患者进行充分沟通，做出最佳决定。

    治疗中监测及治疗优化

    希夫（Keeffe）规范强调对患者治疗的早期病毒学应答进行监测，及时调整治疗方案，这为乙肝治疗创造了一个全新的格局。路线图的核心就是，在指南规范治疗基础上，根据早期治疗应答（特别是24周时应答）来实施个体化、优化的治疗方案。

    特殊患者的治疗

    APASL指南不积极推荐用核苷类药物阻断母婴传播，对于已接受口服抗病毒药物治疗的妇女，如已妊娠，则可继续应用妊娠B类药物治疗。EASL指南指出，证据显示，拉米夫定在最后3个月孕期内可在被动免疫基础上降低高HBV DNA 载量患者的宫内和围产期传播。

    对于肝功能失代偿患者的抗病毒治疗，APASL指南推荐，进展期肝病需要治疗，无论患者的ALT水平是否正常。同时必须密切随访，监测HCC的发生。对于未接受过抗病毒治疗的进展期肝病患者，应当予以拉米夫定治疗。EASL指南推荐，对于肝功能失代偿患者，可采用恩替卡韦或替诺福韦，或者拉米夫定联合阿德福韦。

    小结

    　　近年来抗HBV新药不断出现，循证医学证据大量涌现，但其中也不乏矛盾的结果。全球各地乙肝患者的HBV 基因型分布、种族和社会经济条件存在差异，因而药物循证医学证据也各有侧重，期待适合中国本地化操作的指南问世。

    李兰娟教授点评：近年来，乙肝抗病毒治疗不断取得进步，治疗路线图、优化治疗等新概念的推出为乙肝治疗指明了新的方向。APASL、美国肝病研究学会（AASLD）、EASL以及NIH也都对相关治疗指南进行了更新，这为我们临床工作提供了很多帮助。但是，由于各地的患者人群、治疗经验、经济条件等均存在差异，导致各指南在对疾病的认识和药物用法上也存在着一定的差异。应该正确理解不同国家、不同地区指南之间的差异，运用好指南，为广大乙肝患者提供正确、有效和经济的治疗。

    2 核苷类似物优化治疗策略

    　　重庆医科大学附属第二医院任红教授就核苷类似物优化治疗作报告。他指出，现有抗HBV核苷类药物疗效并不理想，分析提示(非头对头研究，不同患者人群和研究设计)，长期治疗可实现的最高HBeAg 血清转换率仅有50%左右。此外，抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破也是治疗难题。

    在亚洲，较高的流行率对慢性乙肝的疾病管理构成重大挑战，大部分患者在围产期或幼儿阶段感染HBV，达到停药终点的比例低，目标患者群 (有望获得最大治疗效益的患者) 难以辨识，再有就是诊断及治疗的成本问题。此外，耐药的发生、临床实践与指南建议的脱节、患者的依从性问题同样阻碍慢性乙肝预防与治疗。因此，对现有的抗病毒方案进行优化势在必行。

    基线疗效预测

    乙肝自然史决定患者的不同基线状况，通过基线情况可部分预测抗病毒治疗的结局。在接受口服制剂的患者中，ALT和HBV DNA 水平可作为预测因素。

    拉米夫定治疗的相关研究显示，基线HBV DNA水平较低患者，早期病毒学应答好。兰佩蒂科（Lampertico）对恩替卡韦治疗患者的分析也提示，基线HBV DNA水平较低或HBeAg阴性的患者病毒学应答较好。

    托马斯（Thomas）的一项研究显示，基线HBV DNA<103 copies/ml 的HBeAg 阳性患者，经LAM治疗48周，其组织学明显改善的患者比例显著高于病毒载量高者。

    姚光弼牵头的拉米夫定Ⅲ期临床试验显示，患者基线ALT 水平与LAM 治疗1 年HBeAg 血清转换呈正相关，治疗前ALT >5×ULN 的患者HBeAg 血清转换率明显高于>2×ULN 和>1×ULN 者，ALT 较高（>5×ULN）患者经LAM长期治疗的HBeAg 血清转换率最高可达71%。这表明，对于基线HBV DNA 水平较低或ALT 水平较高的患者，LAM有良好的疗效。

    治疗中应答对结局的预测

    治疗中的应答可进一步预测最终的抗病毒治疗结局。研究证实，接受LAM或替比夫定治疗的HBeAg 阳性与阴性患者，治疗104 周时HBV DNA检测不到率与24周时的HBV DNA载量显著相关，24 周时HBV DNA 低于检测下限者2年的疗效最好。

    早期病毒学应答还可预测耐药的发生。研究提示，患者接受LAM或替比夫定治疗24周时的HBV DNA载量与其治疗2年时的耐药率相关。另两项研究显示，LAM治疗24周HBV DNA转阴患者2年后的应答好，耐药率低。

    阿德福韦酯（ADV）治疗HBeAg阴性患者的研究显示，48 周时HBV DNA 水平<3 log10 copies/ml患者的耐药率要明显低于病毒载量高者。小桥（Kobashi）等对2 例恩替卡韦耐药患者的长期监测证实，恩替卡韦早期应答不理想也与耐药发生存在相关性。

    治疗方案的优化

    优化治疗的目的是为了提高病毒学应答率、HBeAg和HBsAg血清学转化率、组织学应答率，以最大程度延缓疾病进展，预防耐药的发生。从耐药管理到优化治疗，实际上是一个主动管理耐药即“关口前移”的过程。

    Keeffe 路线图的概念是替比夫定的优化治疗。恩替卡韦治疗中对应答不理想者的处理采取“优化剂量”，ETV-022研究中146例HBeAg(+)核苷初治患者接受0.5 mg/d的恩替卡韦治疗2年后进入ETV-901研究，接受1 mg/d 恩替卡韦治疗，结果显示，有新的患者获得HBeAg清除或血清转换。

    LAM 的基线优化是根据基线参数将拟接受LAM 治疗的患者分为3组，第1 组：基线HBV DNA<109 copies/ml，丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2×正常值上限（ULN）；第2组（22例）：基线HBV DNA<109 copies/ml，ALT<2×ULN；第3 组：HBV DNA>109 copies/ml。治疗5年结果显示，第1组患者的预后最好，76.4% 患者HBV DNA 被抑制（<4 log10 copies/ml），其中41.2% 患者< 35 copies/ml，HBeAg 血清学转换率为82.4%。

    进一步结合治疗中应答进行优化：将治疗24周时HBV DNA截点值设为<3 log10 copies/ml，第1 组有58.8%（10/17例）患者达到该截点。这些患者在5年后，HBV DNA检测不到者占60%(<35 copies/ml)，80%患者HBVDNA<3 log10 copies/ml，90%患者HBV DNA< 4 log10 copies/ml，ALT复常率为100%，HBeAg血清学转换率为90%，YMDD变异率仅为10%。

    因此，对于核苷类似物初治的HBeAg阳性患者，如ALT>2×ULN和HBV DNA<109 copies/ml或HBeAg 阴性患者如ALT升高和HBV DNA<107 copies/ml，选用LAM治疗可获较好的早期应答及远期疗效。此外，应及时识别可能发生耐药的患者，在患者病毒学突破之前采取主动措施，预防临床学突破的发生。对于LAM 治疗，根据治疗12 周的病毒学应答，可识别原发无应答患者；根据治疗24 周的病毒学应答，可识别出哪些患者需要联合治疗（图3）。

    图3 LAM优化治疗方案流程图

    图4 LAM基因耐药早期加用ADV可获较好的病毒学应答

   

    优化治疗的药物选择原则

    ADV与LAM、恩替卡韦、替比夫定均无共同交叉耐药位点。研究证实，对LAM 耐药患者，加用ADV继续治疗的继发耐药率显著低于换用单药者。另一项研究证实，对替比夫定耐药者，加用ADV治疗优于ADV单药治疗。

    长期治疗选择合理药物应全面衡量风险效益比，并遵循以下原则。

     减少、阻止疾病进展和HCC发生 研究显示，LAM治疗能减少疾病进展和HCC的发生，甚至对于在治疗期间HBeAg血清持续阳性的患者，LAM也能减少疾病进展。

     不良反应少适用人群是药物安全性的考量。LAM适用范围广泛，不仅用于HBeAg阳性慢性乙肝患者、HBeAg阴性慢性乙肝患者，在一些特殊人群如乙肝肝硬化患者、肝移植患者、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）合并感染患者、应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者中，也同样适用。

     治疗费用少 在进行乙肝长期抗病毒治疗的药物选择时，治疗费用是否能够承受是一个很重要的问题。我国目前临床用药的核苷类似物中，只有LAM进入医保范围。

    小结

    优化治疗包括: ① 优选患者，通过对基线水平的选择可以优选出能获得良好抗病毒治疗结局的患者；② 优选用药，在优化治疗的过程中还须根据治疗的风险效益比优化抗病毒药物的选择；③ 优化疗效，通过治疗中监测，通过优化治疗方案，能进一步优化抗病毒治疗的结局。

    3 抗乙肝病毒治疗应答不佳的管理

    第二军医大学附属长征医院缪晓辉教授就此专题作报告。应答不佳是指抗病毒药物治疗24或48周时(视药物作用强度和耐药基因屏障)，HBV DNA载量较基线降低1 log10 IU/ml以上，但实时聚合酶链反应（PCR）法仍可检测到。

   

    应答不佳需要积极

    和恰当的管理

    早期病毒学应答不佳的患者，晚期发生耐药的可能性大，Keeffe认为，应答不佳和耐药一样需要积极和恰当管理，他主张在治疗24周时，对早期疗效进行评估，增加另一种没有交叉耐药的药物或增加另一种更强效的药物。目前在中国上市的核苷类药物中，只有ADV与其他药物没有交叉耐药位点。

    应答不佳患者的应对策略

    马诺拉普（Manolakopoulos）等在LAM耐药的HBeAg阴性患者中的研究显示，与ADV单用相比，ADV+LAM联合治疗的2年耐药率更低。

    甘恩（Gane）等对21例替比夫定耐药患者，分别加用ADV治疗或换用ADV单药治疗，结果显示，加用ADV治疗者的疗效优于单用ADV者。 Lampertico在 AASLD 2008上报告显示，145例LAM耐药的患者加用ADV治疗5年无病毒学突破，且重新获得的持续病毒学应答率逐年升高，表明优化治疗方案可改善其长期疗效，并减少耐药发生。

    另一项研究证实，对于LAM 耐药患者，加用ADV继续治疗者的继发耐药率显著低于换用恩替卡韦者。尤尔达伊丁（Yurdaydin）等对耐LAM后转换ETV后再发生耐药的10例患者改用LAM＋ADV联合挽救治疗，6个月结果显示，没有发生对LAM+ADV“原发无应答”。上述几项研究均证实，耐药发生后，联合ADV治疗优于转换治疗。

    还有研究对患者发生LAM耐药时加用ADV的时机进行了探讨。Lampertico对72例LAM耐药HBeAg阴性患者研究证实，基因型耐药时加用ADV疗效优于临床耐药的挽救治疗，一旦发生LAM耐药，早期加用ADV疗效更好（图4）。

    EASL 指南也对应答不佳提出了具体处理意见，即对于部分病毒学应答患者，建议加用另一种无交叉耐药性的药物治疗，具体建议：首先确定患者的依从性；对LAM、替比夫定治疗24周时为部分病毒学应答的患者，可加用无交叉耐药性或换用更加强效的药物；对于恩替卡韦或替诺福韦治疗48周时仍为部分病毒学应答的患者，建议加用另一种无交叉耐药性的药物，以防止耐药性的发生。

    小结

    应答不佳是当前核苷类似物治疗慢性乙肝中面临的实际问题。当前指南推荐无交叉耐药性的核苷类似物联合治疗处理应答不佳，有限的循证医学证据证实 ADV 是核苷类似物应答不佳的首选药物，贺维力是唯一具有充分长期循证医学证据的ADV。

    （艾彤整理）

     　　翁心华教授点评：目前，世界范围内公布了很多乙肝治疗相关指南，但因为各个国家的自然、经济、文化都存在差异，不能够一概而论。在亚太地区的指南中，拉米夫定被作为乙肝抗病毒的一线用药，显然是和我们亚太地区的特点相符合的。在没有争议的慢性乙肝的治疗目标下，如何优化治疗方案是一个重要的问题。基线疗效预测重要性，以及HBV DNA和ALT应答情况与疗效的相关性都是值得关注的。在进行药物选择时，应注意其作用特点及异同性。慢性乙肝治疗是一个长期的过程，如何进行监测和管理，是值得探讨的。在不完全应答患者的管理中，早期加药可取得良好的结果，阿德福韦酯在其中的作用不容忽视。


   责任编辑 杜佳梅

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