抗病毒治疗与免疫治疗的有机序贯联合--王福生教授专访

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王福生    解放军第302医院

人体感染乙型肝炎病毒（HBV）后，病毒、宿主的免疫状态和肝细胞三者相互作用，共同影响疾病的进展和转归。其中，宿主免疫状态决定乙型肝炎转归和治疗疗效，只有在机体对病毒的免疫清除能力显著高于病毒复制能力时，机体才能产生有效的抗病毒免疫应答，才能真正的达到临床完全控制病毒复制甚至清除病毒。

《国际肝病》：非常荣幸能听到王教授的专题报告，HBV感染慢性化与机体免疫功能低下有关，您能给我们简要介绍一下HBV感染慢性化相关免疫因素吗？

王福生教授：HBV感染慢性化与机体免疫功能有关。所谓人体免疫学因素主要包括：宿主天然免疫应答和特异性免疫应答两大方面，其中特异性免疫应答又包括细胞免疫应答和体液免疫应答。我们所说的免疫应答低下是指慢性乙肝患者整体的机能免疫受损和功能紊乱，不仅仅体现在通常能检测到的外周血液中，还存在于淋巴系统及肝组织中。例如我们检测到乙肝患者外周血特异性CD8+T细胞功能受损，这说明机体抗病毒特异性的细胞免疫功能低下；相反在这些患者肝脏组织中，一些天然免疫（即非特异性细胞免疫）功能可能不一定低下，例如NK细胞，病毒非特异性CD8+T细胞，它们在肝脏里浸润的数量和应答功能甚至是增强的。而这种增强和肝脏的病理变化关系密切，甚至影响肝脏炎症慢性化，肝细胞凋亡、坏死及其再生，导致肝脏纤维化的进展。从这些方面来说，整体免疫学功能紊乱及特异性免疫功能低下导致了HBV感染慢性化，同时宿主的免疫状态也是决定乙型肝炎临床转归和治疗疗效的最主要因素。

《国际肝病》：免疫系统在HBV慢性感染的病程和转归中发挥着重要作用。目前有专家认为打破免疫耐受进行治疗是必需的，但如果打破免疫耐受，就可能意味着肝脏炎症发作，如何避免肝功能的剧烈变化并有效进行治疗呢？

王福生教授：我个人认为有免疫耐受的患者未必都要打破免疫耐受。如果要改变免疫耐受的现状态，通过增强机体免疫功能达到抗病毒的免疫学应答，实际上是一个免疫调节的过程，我个人不认为这都属于“打破免疫耐受”。在慢性乙型肝炎患者体内，机体免疫应答和病毒复制相互作用、此消彼长，共同决定疾病的进展。当临床上病毒复制能力高于或是大致等于机体免疫清除病毒的能力，而肝功能持续正常时，常称之为“免疫耐受”状态。当我们增强机体对病毒的免疫清除能力，例如增强特异性细胞免疫应答：CD8+T细胞直接作用于病毒感染的肝细胞；病毒特异性的B细胞免疫应答产生大量抗体从而控制病毒。在这一过程中细胞介导的免疫病理损伤难以避免，肝脏炎症发作、部分肝脏细胞受到损伤，甚至可能导致急性肝衰竭。但在临床值得注意的是，转氨酶升高、肝细胞的损伤能修复，只要宿主免疫系统有效地控制病毒复制，肝脏的炎症和坏死可以得到缓解。机体产生有效的抗病毒免疫才能真正达到临床完全控制病毒复制甚至清除病毒的目的。

在药物抗病毒治疗实现HBeAg血清学转换后再进一步通过免疫调节，诸如DC负载抗原、多因子激活免疫细胞的过继回输等均可提高机体的免疫应答水平，可能更有利于达到最大限度的清除病毒，巩固药物抗病毒的疗效，使患者长期保持持续的病毒应答，起到“锦上添花”的效果。同时，将药物抗病毒治疗与免疫治疗有机序贯地联合起来，为将来乙肝临床抗病毒的研究指明了新的方向。

《国际肝病》：如何在现有的免疫治疗药物和抗病毒药物中进行选择和组合以提高治疗的效果？

王福生教授：这是医患双方都非常关心的问题。关于怎样进行科学、合理的联合用药或序贯用药，以提高临床疗效，现在还没有定论。一般来说可以分3个层次进行：①。。。。。。

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