从新EASL指南看慢性乙肝治疗策略 —再谈替比夫定的临床应用

Artemisia

中国医科大学附属盛京医院感染科                     窦晓光

在2009年2月的《肝脏病学杂志》(JHepatol)上,欧洲肝脏研究学会(EASL)发表了新的《慢性乙肝临床实践指南》(下简称新EASL指南),这是今年肝病治疗领域中的一个重要事件。该指南的更新标志着人们对于慢乙肝的认识在过去5年中迅速发展。指南重点对慢性乙肝的治疗目标、治疗终点和疗程进行了更新,增加了应答预测因素等新内容。         不变的治疗终点:“双达标”     “双达标”是指乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性的患者,经过治疗在乙肝病毒(HBV)DNA被抑制的同时,出现HBeAg血清学转换。各国慢性乙肝治疗指南或共识的治疗目标都定为:预防肝功能失代偿,预防和减少肝硬化和(或)肝细胞癌的发生,延长患者生存时间。新EASL指南也不例外,将慢性乙肝的治疗目标定为:改善生活质量和延长生存期,阻止和延缓肝硬化、失代偿期肝病、终末期肝病、肝细胞癌和死亡的发生。但长期治疗不意味终生治疗,许多患者希望接受短期治疗,这就要求有明确的治疗终点和疗程。     在美国肝病研究学会(AASLD)的2007年指南中,HBeAg(-)患者的治疗终点为HBsAg消失,HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清学转换至少6个月。在亚太肝脏研究学会(APASL)的2008年指南中,HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清转换且每6个月检测1次,连续2次HBV DNA达不可检测水平。HBeAg(-)患者的治疗终点为每6个月检测1次,连续3次HBV DNA达不可检测水平。     在新EASL指南中,理想的治疗终点明确为:HBeAg阴性的患者乙肝病毒表面抗原(HBsAg)持续消失,伴或不伴HBs血清学转换。对于HBeAg(+)的患者, 持久 HBeAg血清学转换是令人满意的治疗终点;对于没有获得HBeAg血清学转换的HBeAg(+)患者和HBeAg(-)患者,接受核苷类似物治疗时或接受干扰素治疗后, HBV DNA保持在检测不到水平是其次的治疗终点。             由于新的治疗终点得以确定,新EASL指南明确规定了治疗疗程: 用干扰素进行有限治疗(48周);核苷(酸)类似物进行治疗时,如果获得HBeAg血清学转换,可以再继续治疗24周到48周后停止治疗。             由此可见,指南推荐HBeAg血清学转换和HBV DNA抑制仍是治疗终点,获得这种“双达标”是抗HBV治疗获益的基础,也是我们治疗追求的目标。             抗HBV药物上市前的中国注册临床试验显示,在HBV DNA抑制方面,核苷类似物高于干扰素,其中以替比夫定与恩替卡韦抑制率最高,而在HBeAg血清学转换上则替比夫定显示出最高的转换率(图1)。     研究表明,接受替比夫定治疗的HBeAg(+)患者,出现HBeAg血清学转换后继续巩固治疗超过6个月后,停药观察1年,HBeAg血清学转换持久应答率达 86%。根据新EASL指南,替比夫定的高HBeAg血清学转换及强DNA抑制给患者提供了实现治疗终点的可能。                                         注:来自于不同的临床研究,非头对头研究,且采用不同HBV DNA检测方法。                               PEG-IFN:聚乙二醇干扰素                        LAM:拉米夫定                               ADV:阿德福韦                                ETV:恩替卡韦                               LDT:替比夫定                                TDF:替诺福韦                               图1  各核苷(酸)类似物及干扰素治疗HBeAg阳性患者1年的结果                                     图2  替比夫定治疗24周时预测2年疗效                       指南首次明确提出应答预测  为个体化治疗提供治疗策略                                               现有的指南对应答预测的介绍十分有限,但早期预测远期疗效可预防耐药、缩短疗程以及减少费用,从而提高患者的依从性。因此,在新EASL 指南中,明确提出了一定的基线特征和治疗中应答可预测远期疗效。                                核苷(酸)类似物应答预测因素有:① 治疗前因素: 低病毒载量(HBV DNA<7 log10IU/ml)、高丙氨酸氨基转移酶(ALT) 水平 [>3×正常上限(ULN)]和肝活检高活动评分可预测HBeAg血清学转换;②治疗中因素 :拉米夫定、 阿德福韦或替比夫定在24周或48周时的病毒学应答 (应用即时定量HBVDNA检测法检测不到)与低耐药发生率相关。此外,HBV 基因型对核苷类似物治疗应答没有影响。                                以替比夫定为例,治疗前患者的基线特征和治疗中24周可预测2年疗效。在指南所推荐的治疗人群(基线ALT>2×ULN的HBeAg阳性患者)中,替比夫定组104周HBeAg转阴率达41%,显著高于拉米夫定组的33%(P<0.05)。两组HBeAg血清学转换率分别为36%比27%(P<0.05)。其中,达到治疗指标并且维持治疗至少6个月后停药的患者,经过52周的随访,替比夫定组HBeAg血清学转换持久应答率达86%。                                GLOBE研究中有关HBeAg(+)患者的亚组分析结果显示,在ALT水平≥2×ULN,且HBV DNA<9 log10copies/ml的HBeAg(+)患者中,替比夫定治疗2年时HBV DNA检测不到率为77%,显著高于拉米夫定组(P<0.05),HBeAg血清学转换率达47%。GLOBE研究中有关HBeAg(-)患者的亚组分析结果显示,HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg(-)患者中,替比夫定治疗2年时HBVDNA检测不到率为89%,显著高于拉米夫定组(P<0.05),耐药发生率为3%,显著低于拉米夫定组。                                替比夫定GLOBE研究对抗HBV治疗的应答预测分析表明,治疗24周时血清HBV DNA水平对2年时HBVDNA检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率及病毒耐药率均有影响。在替比夫定治疗24周时血清HBVDNA检测不到组中,ALT≥2×ULN、HBV DNA<9 log10copies/ml的HBeAg(+)患者,在2年时,89%达到HBVDNA检测不到,52%发生HBeAg血清学转换,81%ALT复常,2%发生病毒学耐药(见图2);而在HBV DNA<7 log10copies/ml的HBeAg阴性患者中有91% 达到HBV DNA检测不到,83%ALT复常,病毒学耐药发生率只有2%。                                对于24周时血清HBV DNA≥104 copies/ml的患者,续治疗至2年时,HBVDNA检测不到率和HBeAg血清转换率低,病毒学耐药率高。由此可见,24周时血清HBV DNA水平越低,2年时达到HBVDNA检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率越高,病毒学耐药的发生率越低。该结果表明,24周时替比夫定对病毒的抑制强度能够预测2年时的治疗应答和耐药发生。                                               因此,开始治疗前对患者进行充分评估,在充分掌握患者病情的情况下,按照患者基线特征选择合适的药物,而在治疗过程中,根据24周治疗应答情况预测2年的疗效,可以实现更好的“双达标”,从而实现降低患者肝衰竭、肝硬化与肝细胞癌发生率的远期治疗目标。                                                                              ■ 小结                                               HBV DNA抑制和HBeAg血清转换(”双达标“)是治疗终点,而在所有核苷(酸)类抗病毒药物中,替比夫定在HBV DNA抑制的同时达到高HBeAg血清学转换率                                               疗效预测越来越受到重视。治疗前根据患者基线特征选择药物,治疗中根据24周疗效预测2年疗效,可以更好地实现双达标                                               替比夫定最佳治疗人群是: ALT水平≥2×ULN,且HBV DNA <9 log10 copies/ml的HBeAg(+)患者,及HBV DNA<7 log 10 copies/ml的HBeAg(-)患者

责任编辑  严武                                                  专题

一般生活

那替比夫定和拉米的副作用哪个大

kingsong

已经阅读了。讲解的很详细。

与乙肝共舞

身为斑竹，发这样的帖，有推销TB之嫌

crysalechain

学习了

亿友公益

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替比夫定副作用大一些