从基础到临床 重新认识HBV慢性感染

Artemisia

——发病机制与临床实践更新

上海复旦大学附属华山医院感染科     张文宏

    张文宏,博士,教授,博士生导师。曾在香港大学玛丽医院、美国哈佛大学医学院以及伊利诺伊州立大学芝加哥分校分别从事博士后和高级访问学者工作。目前为上海市公共卫生优秀学科带头人、中华医学会感染病学分会青年委员、上海感染病学会委员、复旦大学附属华山医院感染科副主任、《中华传染病杂志》及《微生物与感染》常务编委。

   

     随着对乙肝病毒(HBV)感染认识的深入,能否将基础研究转化为临床实践是广大肝病医生期待得到答案的问题。本文主要从HBV慢性感染的病毒学和免疫学机制出发,探讨HBV清除的可能性,进而对慢性乙肝的治疗终点、抗病毒的停药标准及一些乙肝治疗领域尚待解决的问题展开讨论。

   

    HBV潜伏感染机制与宿主清除策略

    HBV的潜伏感染

     HBV是一种DNA病毒。病毒蛋白主要由表面抗原(HBsAg)、核心抗原(HBcAg)及e抗原(HBeAg)组成。HBV进入肝细胞后脱壳,随之进入细胞核,并转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA是HBV潜伏感染形式,当前任何药物均不能作用于cccDNA,但cccDNA在合适条件下可以通过逆转录等过程作为模板合成新的HBV。

     机体能否在抗病毒药物的帮助下清除HBV呢?首先,目前的药物无法抑制cccDNA复制。其次,宿主免疫力降低时,肝外组织器官中残存HBV可进入肝脏感染肝细胞。再次,对HBV还存在免疫耐受。

    宿主的病毒清除机制

     婴幼儿期感染HBV的患者被抑制的免疫应答在成年后可部分启动。免疫系统开始主动识别被称为模式识别受体的分子结构,这些受体与HBV的表位结合后启动一系列的免疫反应。

     如果免疫反应过于剧烈,则导致患者出现重症肝炎,甚至死亡;而免疫应答不足会导致HBV无法清除,出现持续的活动性慢性乙肝。

     部分患者通过治疗成功“清除”了HBV,获得HBV DNA阴转,或者HBeAg及HBsAg血清转换,建立了有效的免疫应答,但这并不能说明已经彻底清除了HBV。

    HBV清除的平衡点

     HBV的清除程度取决于HBV和宿主所能达到的平衡点。这个平衡点就是HBV DNA的不可测。在这个平衡点下,病毒载量极少,肝脏炎症程度轻。这个平衡点在乙肝的病程中属于病毒残余期,该阶段出现了HBeAg血清学转换,部分患者可出现HBsAg血清学转换。

     但有研究发现,获得HBeAg血清学转换的患者16年内有30%会重新出现病毒活动。部分HBsAg血清转换的患者在接受免疫抑制剂治疗后出现乙肝复发,这证实了HBV不能被完全清除的事实。

     可见,这个平衡点随时可能被打破。

   

    慢性乙肝治疗的目标与耐药安全性

    抗病毒治疗的主要目标

     若想达到HBeAg或HBsAg血清学转换,慢性乙肝患者均需要长期的抗病毒治疗。

     因此,2008年亚太肝脏研究学会(APASL)、2007年美国肝病研究学会(AALSD)及2005年中国乙肝防治指南均指出,慢性乙肝抗病毒治疗的主要目标是持久抑制病毒复制,延缓疾病进展,改善疾病结局。

     乙肝患者长期抗病毒治疗的重大利益在于可以逆转肝纤维化及显著降低肝细胞癌(HCC)发生率。

    抗病毒治疗的耐药性与安全性

     长期治疗的最大障碍是病毒耐药性与药物安全性。研究发现,如果慢性乙肝长期抗病毒治疗起始选用强效低耐药的核苷类药物,维持HBV DNA不可测水平有助于克服病毒耐药的发生。恩替卡韦治疗核苷初治HBeAg阳性患者5年累计HBV DNA不可测比例高达94%。如果起始选择耐药发生率高的药物,则应及早采取路线图策略或者初始联合治疗策略予以弥补,以达到长期有效抗病毒的目的。

     慢性乙肝长期治疗过程中还应该考虑药物的安全性。尽量选用安全性较高的药物以减少药物对肝脏的毒害作用,减少肝脏的损伤。

   

    慢性乙肝治疗终点的定义与争议

    指南对治疗终点的定义及证据

     尽管HBV无法被完全清除,但美国肝病专家小组制定的治疗指南指出,HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清学转换及HBV DNA达不可检出水平[聚合酶链式反应(PCR)法]持续6~12个月。AALSD 2007指南指出,HBeAg(-)患者的治疗终点为HBsAg消失, HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清学转换至少6个月(见表)。

     研究显示,HBeAg(-)与HBsAg(-)患者的HCC累积风险比显著低于HBeAg(+)与HBsAg(+)患者。可见,慢性乙肝患者获得 HBeAg与HBsAg血清学转换后可以延缓肝脏相关疾病的进展。HBsAg的清除与cccDNA也存在一定的相关性,HBsAg阴转是cccDNA显著降低的标志。HBsAg(-)患者14年死亡率显著低于HBsAg(+)患者。

   表  2006年美国消化学会指南、2007 AASLD指南及2008 APASL指南停药标准比较
                                    

	美国消化学会指南	AASLD指南	APASL指南
HBeAg阳性	HBeAg达血清学转换且HBV DNA不可测达6~12个月	HBeAg达血清学转换至少6个月	HBeAg达血清学转换且每6个月检测1次,连续2次HBV DNA达不可测水平
HBeAg阴性	长期治疗	HBsAg清除	每6个月检测1次,连续3次HBV DNA达不可测水平

                              HBeAg与HBsAg血清学转换的争议

      

     在临床实践过程中,一些慢性乙肝患者,特别是儿童早期感染HBV的患者,尽管出现HBeAg血清学转换,仍然出现肝脏疾病的进展。HCC/肝硬化的风险可以独立存在于HBeAg状态之外。临床上通常把HBsAg清除作为慢性乙肝“治愈”的标准。但是一些慢性乙肝患者获得HBsAg清除后,仍然出现肝硬化与 HCC的进展。因此,HBeAg与HBsAg血清学转换清除作为慢性乙肝的治疗终点还值得商榷。

     在自然史方面,尚缺乏HBeAg与HBsAg血清学转换后继续干预的循证证据,因此,目前对于实现HBeAg与HBsAg血清学转换者是否还需要治疗存在争论。

   

    治疗终点在指南与现实间的差距

     尽管慢性乙肝患者在达到指南提出的治疗标准后可以暂时停药,但一旦停药后如发生HBV复燃与疾病进展,患者就必须重新接受抗病毒治疗。因此,对于未达到停药标准的慢性乙肝患者及停药后出现疾病复发与进展的患者来说,如果已经出现肝硬化,则需要终身接受抗病毒治疗;对于一般情况较好(如Child 分级A级)的患者在长期抗病毒治疗仍不能达到HBeAg血清转换时,若是病情稳定可以采用“停药-复发-再治疗”的策略。

     由此可见,指南推荐的治疗终点与现实还存在一定的差距。不论是HBeAg血清学转换,还是HBsAg血清学转换,都只是治疗的中间终点,而不是慢性乙肝抗病毒治疗的最终终点。

   

     小结目前对HBV感染发病机制及治疗的研究仍有很多尚未解决的问题。慢性乙肝患者应该接受终身治疗还是长期治疗将会继续争论下去。但越来越多的证据已经证实,HBV无法被完全清除。乙肝抗病毒治疗,没有清除与终结,只有平衡。

     在抗乙肝过程中,要不断改善治疗策略以完成长期治疗的任务,还要研究核苷类似物与干扰素、治疗性疫苗等免疫调节剂联合治疗方案,实现对HBV感染的持久性控制,延缓疾病的进展。


   责任编辑 严武

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首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心     张福奎 贾继东

    我国乙肝患者众多,且分布在不同科室,非肝病专科医师面对合并乙肝的特殊人群时,须掌握用药时机、药物选择以及用药方案。现参考欧美、亚太以及我国指南及共识,并结合其他相关的文献,对儿童、妊娠女性、失代偿乙肝肝硬化、应用化疗药物或免疫抑制剂患者等特殊人群的抗乙肝治疗进行论述。

    儿童患者

    　　慢性HBV感染儿童患者多数处于免疫耐受期,暂不予抗病毒治疗,但要定期监测肝功能和病毒学指标。如果患者ALT升高超过2倍正常上限,或者组织学有炎症活动证据,则应考虑开始抗病毒治疗,以减少将来发生肝硬化或肝细胞癌等严重肝病的风险。

    　　现阶段只有普通干扰素-α(IFN -α)和拉米夫定被美国FDA批准用于儿童乙肝患者的治疗,我国目前尚没有批准拉米夫定治疗儿童乙肝患者的适应证,也没有用于儿童的口服液剂型上市。

     　　IFN-α治疗儿童乙肝的疗效和成人相似,ALT水平升高和血清HBV DNA水平较低是治疗应答的最佳预测因素。1~17岁儿童的IFN-α剂量为:每次6 MU/m2,每周3次,最大剂量不超过每次10 MU。儿童患者对IFN-α的总体耐受性良好,但1岁以内患儿一般不用,以免发生严重的痉挛性双侧瘫痪等不良反应。聚乙二醇化干扰素α尚未被批准用于治疗儿童患者。

    　　拉米夫定治疗儿童患者安全有效,剂量3 mg/(kg·d),最大剂量不超过100 mg/d。有研究显示,拉米夫定治疗儿童患者1年、2年后的HBeAg血清转换率分别为22%和34%,需要注意长期用药后有发生耐药变异的风险。其他核苷(酸)类似物治疗儿童乙肝患者也应该和治疗成年患者一样有效,但需要更多的临床研究证实。

    妊娠患者

    　　由于IFN-α疗程固定,可作为育龄期未妊娠女性患者的治疗首选,IFN-α有抗细胞增殖作用,所以,治疗期间要注意避孕,意外妊娠者也应终止妊娠。服用核苷(酸)类似物治疗期间如发生妊娠,必须对妊娠女性的肝病程度(停药后肝炎复发的风险)、继续治疗可能带来的益处以及胎儿可能的潜在风险进行权衡。 FDA将拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦分类为C级,替比夫定分类为B级,但只有拉米夫定有更多的临床证据证明其在妊娠女性中使用的安全性。

    　　妊娠女性应用核苷(酸)类似物是否可以阻断母婴垂直传播,尚缺乏足够证据。有报告称,高病毒血症的HBsAg阳性孕妇妊娠期的后三个月应用拉米夫定治疗,并结合给新生儿注射乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗,可进一步降低HBV母婴传播的风险。

    乙肝肝硬化患者

    　　早期肝硬化、肝功能代偿良好的患者可谨慎应用IFN-α,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐步加量;进展期肝硬化如应用IFN,有导致肝脏失代偿的风险,最好应用核苷(酸)类似物治疗。

    　　核苷(酸)类似物可快速抑制HBV复制,但临床起效需要3~6个月,所以,对失代偿乙肝肝硬化患者应立即开始治疗,不需要强调HBV DNA高水平及ALT水平升高等而延误了治疗时机。

    　　对拉米夫定发生耐药的患者及时加用阿德福韦联合治疗,优于换用阿德福韦单药治疗。考虑到需要长期治疗,也可首选阿德福韦或恩替卡韦等耐药风险较低的药物。

     　　由于阿德福韦抗病毒作用相对较弱并且有潜在肾毒性,一般对于失代偿乙肝肝硬化应慎重,作为初始单药治疗。有报告显示,阿德福韦治疗第1年期间,失代偿肝硬化患者有28%发生了肾毒性,这是由于肝硬化的进展为肝肾综合征,还是由于阿德福韦的直接肾毒性作用尚不清楚,阿德福韦用药期间应至少每3个月监测血清肌酐值。

   应用免疫抑制剂或化疗药物的患者

    　　HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间或之后有20%~50%可发生不同程度的HBV再活动,多见于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前HBV DNA高水平以及应用大剂量糖皮质激素或蒽环类药物的患者,类风湿关节炎或炎性肠病患者应用抗肿瘤坏死因子治疗也可引起HBV再活动。

     　　许多研究结果均表明,拉米夫定预防性治疗可有效减少化疗患者的HBV再活动,并保证化疗方案的顺利实施和完成。如果预期疗程较短(<12个月),可用拉米夫定或替比夫定;如果预期疗程较长,则首选耐药风险较低的阿德福韦或恩替卡韦,恩替卡韦较阿德福韦起效快,更为适宜。因为IFN-α具有抑制骨髓及诱发肝炎活动的副作用,不适宜用作预防性治疗。

    　　一般于免疫抑制剂或化疗方案前1周开始预防性治疗。基线HBV DNA水平<2000 IU/ml的患者应在完成化疗或免疫抑制治疗后继续治疗3~6个月,而基线HBV DNA水平高(>2000 IU/ml)的HBsAg阳性患者应继续治疗更长时间,最好达到慢性乙肝的治疗终点。

    　　对于HBsAg阴性、但HBcAb阳性或伴随HBsAb阳性的患者,应用一般免疫抑制剂或细胞毒性药物诱发HBV再活动的概率非常小,对这些患者要密切监测HBV DNA和ALT水平,一旦有HBV再活动的证据,最好在ALT水平升高之前就及时给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗。例外的情况是,HBsAg阴性、 HBcAb阳性的患者应用利妥昔单抗也可激活HBV,故只要患者HBcAb阳性,在应用利妥昔单抗前即应接受预防性抗病毒治疗。

    　　需要注意的是,抗乙肝药物的说明书适应证并没有包括这些特殊人群,用药前要向患者及其家属讲明治疗的必要性和注意事项,最好让患者签署知情同意书,以保护患者的知情权、提高其对治疗及随防的依从性。

    儿童患者:ALT>2×ULN、炎症活动时,采用IFN -α或拉米夫定治疗

    乙肝肝硬化患者:对失代偿乙肝肝硬化患者应立即开始核苷(酸)类似物治疗

    妊娠患者:妊娠期间应用核苷(酸)类似物是否可以阻断母婴垂直传播尚无充分证据

    应用免疫抑制剂或化疗药物患者:只要HBcAb阳性,在应用利妥昔单抗前即应给予预防性抗病毒治疗


   责任编辑 郑桂香

消化·肝病

[ 本帖最后由 Artemisia 于 2009-7-26 22:52 编辑 ]

Artemisia

以色列学者的研究表明,HBeAg阴性慢性乙肝患者应用恩替卡韦或拉米夫定治疗48周达到“应答”即停药容易复发,而恩替卡韦延长治疗1年以上可维持病毒学和生化应答。文章在线发表于2008年11月19日的《肝脏病学杂志》(J Hepatol)。

     　　研究者对治疗48周时达到方案定义的“应答”标准(HBV DNA<0.7 MEq/ml且ALT<1.25倍正常上限)者停药随访,对仅达到方案定义的“病毒学应答”(HBV DNA<0.7 MEq/ml,但ALT≥1.25倍正常上限)者,继续治疗至达到“应答”或至96周终止治疗。

    　　结果显示,恩替卡韦或拉米夫定治疗48周后发生“应答”的患者停药24周后,分别只有3%(7/257例)和5%(10/201例)HBV DNA水平维持在300 copies/ml以下,第2年继续治疗的54例患者中,最后用药期间检测时,恩替卡韦或拉米夫定治疗组分别有85% (22/26例)和57% (16/28例) HBV DNA水平仍维持在300 copies/ml以下,第2年治疗期间,两种药物的安全性资料相似。

   

    点评

     　　本研究再次说明,对HBeAg阴性慢性乙肝需要长期抗病毒治疗。亚太地区和我国的指南建议,在达到HBV DNA检测不到和ALT复常后再巩固治疗1年至1年半,可考虑停药。美国肝病学会指南更推荐直至HBsAg消失,甚至HBsAg血清转换才能停药,事实上意味着绝大多数患者需长期用药维持。(北京友谊医院 贾继东)


张福奎    责任编辑 郑桂香

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Petersen J等人发表于2008年Nature Biotechnology的文章《Prevention of hepatitis B virus infection in vivo by entry inhibitors derived from the large envelope protein》为乙肝治疗药物研究探索了一条新路。
全世界有3.6亿人是乙肝慢性感染患者，这些慢性肝炎可能会发展成肝硬化和肝癌(HCC)。由于现在的抗病毒治疗方法（调整机体抗病毒免疫力或抑制病毒逆转录酶）都无法达到治愈的效果，临床希望找到能在其他阶段干扰病毒复制的新策略。已有的研究《Hepatitis B virus infection initiates with a large surface protein-dependent binding to heparan sulfate proteoglycans》（2007 Hepatology）表明来源于大蛋白的酰化多肽在体外能阻断病毒的进入。利用人源化肝脏或树鼩肝细胞的小鼠模型进行的新研究进一步证实，大蛋白的酰化多肽在防止HBV或者绒毛猴HBV体内感染中具有可行性。这种酰化多肽能特异地在肝中富集、强大的抑制力及特殊的作用模式，使得它可以以低剂量皮下注射的方式使用。抑制乙肝病毒进入健康肝细胞成为新治疗方案，能用于防止病毒初次感染（比如肝移植后），还可以用于抑制慢性感染患者体内病毒对健康细胞的扩散传播。
________________________________________Nature Biotechnology 26, 335 - 341 (2008)
Published online: 24 February 2008 | doi:10.1038/nbt1389
Prevention of hepatitis B virus infection in vivo by entry inhibitors derived from the large envelope protein
Joerg Petersen1,7, Maura Dandri1,7, Walter Mier2, Marc Lütgehetmann1, Tassilo Volz1, Fritz von Weizsäcker3,6, Uwe Haberkorn2, Lutz Fischer4, Joerg-Matthias Pollok4, Berit Erbes5, Stefan Seitz5 & Stephan Urban5
360 million people are chronically infected with the human hepatitis B virus (HBV) and are consequently prone to develop liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. As approved therapeutic regimens—which modulate patients' antiviral defenses or inhibit the viral reverse transcriptase—are generally noncurative, strategies interfering with other HBV replication steps are required. Expanding on our demonstration that acylated peptides derived from the large HBV envelope protein block virus entry in vitro, we show their applicability to prevent HBV or woolly monkey hepatitis B virus infection in vivo, using immunodeficient urokinase-type plasminogen activator (uPA) mice repopulated with primary human or Tupaia belangeri hepatocytes. Accumulation of the peptides in the liver, their extraordinary inhibitory potency and specific mode of action permit subcutaneous delivery at very low doses. Inhibition of hepadnavirus entry thus constitutes a therapeutic approach to prevent primary HBV infection, such as after liver transplantation, and might also restrain virus spread in chronically infected patients.

卢岳天

好专业的问题！啊哦哦

snboy

请8月22日下午来参加健康讲座吧，认识新老朋友，交流生活、学习、工作中的心得

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ligr103

专业，顶一下！！！

一路走

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