终末期肝病及其并发症

Artemisia

卫生部移植医学工程技术研究中心        卫生部移植医学工程技术研究中心
中南大学湘雅移植医学研究院            中南大学湘雅移植医学研究院
中南大学湘雅三医院麻醉科 410013       中南大学湘雅三医院                     
明  安  绍                                                       叶 啟 发   校阅

        肝脏是体内最大的重要器官，具有多种复杂的合成与代谢功能。终末期肝病主要是各种原因引起的肝硬化门脉高压症晚期。肝硬化的典型病理变化是肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成。窦前性纤维化直接压迫汇管区血流,导致门脉系统阻力增加和血流增多,形成门脉高压,产生脾肿大(脾亢)、腹水和门体侧支循环开放(如上消化道静脉曲张)三联征。肝硬化使肝功能低下,白蛋白合成减少和肾素-血管紧张素-醛固酮系统代谢减少引起钠水潴留,加速腹水形成。还可累及脑、肺、心、肾等多个器官和循环、血液、内分泌、消化等系统,由此造成的机体内广泛病理生理紊乱，再加上OLT手术创伤和麻醉的影响，都会绐病人带来很大的危险性。OLT术前，麻醉医师应当熟悉终未期肝病的病理生理变化，有助于预计手术和麻醉中可能出现的问题，以便做好麻醉准备和处理方案，以提高麻醉质量和管理水平。故本文对拟行肝移植的终未期肝病并发症的病理生理、诊断和术前处理进展综述如下：



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1,肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome, HPS）

      即肝功能不全、肺氧合功能低下和肺血管扩张三联征。在终末期肝病患者中发生率可高达25%-47%。其原因不明,可能与严重肝功能不全时血管活性物质灭活，肺血管收缩反应降低，特别是低氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vasocons- triction,HPV)严重受损，肺毛细血管床舒张，造成肺内血管分流有关。也可能同时有通气/血流(V/Q)比例失调,肺泡弥散障碍。腹水、胸水和反应性肺水肿引起的限制性通气障碍,尤其是胸腔积液也是HPS发病的重要因素。HPS的诊断：重症或长期肝病+低氧血症(吸入空气PaO2<70mmHg)或直立性低氧血症(orthodeoxia)，后者典型表现是病人仰卧吸入空气时PaO2<90mmHg,待病人直立20分钟后复测PaO2,比仰卧时更低10%以上。如需证实肺血管扩张,应用99m锝标记大颗粒聚合白蛋白(99mTcMAA)肺灌注扫描,肺外摄取>5%即为阳性；如需鉴别低氧血症的原因,可应用增强对比(发泡)超声心动图检查,静脉注入造影剂后几乎立即在左心房见到小气泡,低氧血症的病因为心内分流；若小气泡在左房延迟(心博5、6次后)出现,为肺内分流,有肺内血管扩张；若因为V/Q比例失调,则小气泡在右心房显影后被肺组织吸收而消失(2)。HPS在OLT成功后即可缓解。HPS患者99mTcMAA肺灌注扫描,肺外摄取(如脑、肾)>20%,或吸入纯氧后PaO2仍不能纠正到200mmHg提示肺内分流很严重,施行OLT风险极大(3)。PaO2 <50mmHg应考虑急性呼吸窘迫综合征,多器官衰竭始现,需及早在呼吸末正压(PEEP)下OLT才有可能挽救病人。我院一例13岁Wilson病女孩,经D-青霉胺治疗三个月无效,并发急性肝衰和昏迷,吸纯氧半小时余PaO2176mmHg,在PEEP支持下静吸复合全麻,紧急施行背驮式OLT手术,迄今恢复很好。

[ 本帖最后由 Artemisia 于 2009-7-22 21:17 编辑 ]

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2,肝性胸腔积液(hepatic hydrothorax，HHT)

    是肝硬化病人的门脉高压使腹腔和胸腔之间形成丰富的侧枝循环，和肝脏膈面的病灶刺激，都是胸腔积液的直接原因。临床多数表现为呼吸困难,常没有胸痛。术前拍摄胸片即可发现,发病率约13%,(右侧占66%, 左侧16%,两侧17%)。胸腔大量积液者麻醉诱导时很危险,需术前分期抽出以改善低氧血症(一次不宜抽出过多以防发生纵膈摆动)。今春我院一例４2岁女性晚期肝病出现急性肝衰伴两侧胸腔积液,右侧胸腔封闭引流达3000-5000ml/d,紧急OLT后胸腔仃止渗液,康复出院迄今甚好。国外有人主张如怀疑横膈膜漏液可先行胸腔镜诊断和修复(4)。无论是胸穿还是胸腔镜,要注意防止发生自发性细菌性胸膜炎(spontaneous bacterial pleuritis,SBPl)(1)。

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3，门脉肺动脉高压症(Portopulmonary hypertension PPHT)⑴

     是指平均肺动脉压(mPAP)>25mmHg或肺血管阻力>120dyne.s.cm-5，而肺毛细血管嵌压正常的肝病患者。以往认为PPHT在终未期肝病人中发现不多(0.7%-4%),但最近Hoepe等(5,6)报道发病率可达16%。并发PPHT的患者施行OLT手术和麻醉极具危险性(7，8)，更不幸的是PPHT在术前常不易发现，往往在插入肺动脉导管才能明确诊断。平均肺动脉压(mPAP)25～35mmHg为轻症,35～50mmHg为中度,≥50mmHg为重症。PPHT患者在OLT手术前可缓慢静滴依前列醇(epoprostenol) (1)或前列腺素E1 (PGE1)或吸入一氧化氮(NO)扩张肺动脉血管,降低肺动脉压。如果mPAP>35～45mmHg，对上述扩张肺动脉治疗无反应者不宜OLT,因在术中或术后常发生难治的急性右心衰竭。最近美国报告重症PPHT经长期扩肺血管治疗后成功施行肝移植(9)。2004年Mandell报告PPHT患者施行OLT手术成功后并不能预示PPHT的术后转归是缓解、或是加重(10)。

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4，肝硬化门脉高压症常引起肺内渗出液增多,高达33%出现无左心衰的肺水肿,可使原有的老慢支和继发性肺炎加重。患者如有肺炎、气管炎、活动性肺结核等全身性或局部感染，应在术前积极治疗，否则术后需长期应用大量免疫抑制剂将无法控制。当前国内外移植中心均认为术后肺部感染是肝移植术后重要死因之一。因此术前应详细了解病人的烟、酒嗜好，药物和食物过敏史,有无哮喘及α-抗胰蛋白酶缺乏症。要病人尽早开始严格禁烟(11)。术前拍胸片，肺功能测定和动脉血气分析,全面评估病人呼吸系统很重要，发现肺部感染必须得到抗生素有效的治疗。

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引起肝衰的病因也会损害肾脏，如乙肝病毒造成的膜性肾病或肾脏血管炎,酗酒者慢性酒精中毒引起的肾乳头坏死等,故终末期肝病30%-75%并发有不同程度的肾功能不全。肝硬化病人并发功能性肾衰即为肝肾综合症(Hepatorenal,HRS）,其发病机制尚不明确，可能与肝硬化引起内皮素释放使入球小动脉收缩，NO增多损伤出球小动脉功能有关(2)。HRS的诊断应先排除原发性肾病、蛋白尿、血容量和其他血液动力学的肾灌注不足因素,近来国内外普遍采用国际腹水学会提出的HRS诊断方案(12,14)。HRS的典型特征是尿钠<10mmol/L和/或钠部分清除率<1%(2)。有人将HRS进一步分为I型(急性型),常发生在重症肝病,肾功能急剧恶化,两周后死亡率可达80%；Ⅱ型(慢性型)多见於顽固性腹水病人,只是肾衰进程较慢,生存期较长,远期预后也差(13,14)。因此终末期肝病合并HRS是不祥之兆,其肝移植的成活率比肾功能正常者低。不过HRS早期肾结构尚正常,肾小管功能尚保存, OLT是HRS最好的治疗,应积极早日LT外,现在国内外报道围手术期用三甘氨酰基加压素(terlipressin)联合白蛋白扩容治疗HRS是有效的,可以改善肾灌注,增加肾小球滤过率(GFR)和尿量(12-15)。

    其他尿毒症、酸中毒、高钾或液体过荷者引起的肾衰,可术前做血液透析治疗使病情缓解。急性肾小管坏死肾脏损害严重,呈现不可逆性肾衰,应考虑肝肾联合移植。原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria)是一常染色体隐性遗传疾病,系肝内丙氨酸乙醛酸转氨酶缺乏,使氧化生成的草酸增多所致,单做肾移植不能阻止肝脏生成大量的草酸, 新肾因草酸钙结晶堵塞肾小管而又失去功能,也应肝肾联合移植。美国肝肾联合移植对象约38%是HRS患者。OLT后肾衰需要血透折治疗者死亡率高达42%～90%。所以在OLT手术前避免应用对肾有毒、副作用的抗生素和造影剂。单克隆抗体可引起低血压损害肾功能,也不提倡早用,病人循环稳定才可以使用单克隆抗体。

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严重肝病的代谢紊乱引起的中枢神经功能紊乱综合征即为肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)。按临床症状轻重可分为0-4级,0级最轻为亚临床肝性脑病,持续深昏迷者最重为4级。按病理生理变化可分为A、B、C三型(17,18)：A型又称急性型,80%发生于急性或暴发性肝衰患者。肝病患者突现精神状态变化常是急性肝衰的征兆,应转入ICU病房,避免使用镇静剂掩盖症状。暴发性肝衰可迅速发生昏迷,因体内肝功能骤降,脑组织缺乏参与鸟氨酸(尿素)循环[ornithine(urea) cycle]的酶,使高渗性物质谷氨酰胺(glutamine)聚积过多,它直接作用于星形胶质细胞可致脑水肿和颅内高压。最近研究A型肝性脑病术前应用消炎痛可减轻脑水肿(17、19,20),配合渗透性利尿、激素、头部抬高150～300和过度换气等对症处理,以免发展成脑疝导致死亡(17)。B型为分流型,即门体分流性脑病(portal-systemic bypass HE),肠道和体内的有害代谢物如氨、锰、二甲基硫化物和硫醇等未被肝脏解毒或消除,进入体循环而透过血脑屏障所致。术前口服或鼻饲50%硫酸镁30-60ml和消化道不易吸收的抗生素,用米醋、乳果糖或乳梨醇高位灌肠，使肠内pH值在5-6以下,以减少肠道细菌数和产氨量有助于减轻病了情。据报道苯甲酸钠(sodium benzoate)也可降氨(1)。C型为肝硬化型(Cirrhosis type),即肝硬化引起慢性脑病,慢性肝病谷氨酰胺聚集较慢,因体内代偿机制很少发生急性脑水肿,氨类等有害代谢物也会增多,还有内源性神经递质和信使如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、谷氨酸和NO的浓度增高都可引起精神异常等肝性脑病症状,只是随肝病轻重、清除毒素的能力大小而发病的快慢和轻重程度不同。曾报道左旋鸟氨酸和左旋天门冬氨酸可直接参与肝细胞代谢,还可激活尿素循环中残余的两个重要的酶(精氨酸和鸟氨酸氨基甲酰转移酶)，可降氨和缓解症状(1)。GABA是抑制性神经递质, GABAA受体是中枢神经统主要的抑制性受体,安定类拮抗剂氟马西尼(flumazenil)可作用于该受体而缓解肝性脑病。

        到目前任何治疗措施,包括如血浆置换，人工肝支持系统—分子吸附再循环系统(Molecular Adsorbents Recirculating System,MARS)都只能在等待供肝时暂时缓解肝性脑病症状(21),唯有争取及早LT后新肝功能恢复才能彻底治疗。在LT前一旦肝性脑病严重到3级(木僵)或4级(昏迷),应加强术前气道管理,以防发生吸入性肺炎而无法进行肝移植。

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慢性肝病患者的心血管系统病理生理变化，30%有高动力循环性血流动力学改变，终末期肝病可增至69%（2）,其特点是高排（静息心输出量增加、心动过速）低阻（体循环外周阻力下降,氧萃取率降低），血压正常。可能与依赖肝脏代谢的扩管类血管活性物质,如胰高血糖素(glucagon)、肠多肽等增多有关,也与体液中降解的收缩血管介质不断失活有关。肝坏死后释出的有毒物质也可能参加和促成高动力循环状态,一氧化氮、环磷酸鸟苷(cGMP)是它们的介质。在肝移植成功后,病人的高动力循环状态即可纠正(22)。

       某些适合OLT的遗传性肝病如家族性高胆固醇症,可加速动脉粥样硬化性心脏病形成,3%合并严重冠心病,即使儿童患者也会反复发作心肌缺血或心肌梗死。某些先天性疾病,如患肝动脉发育不全综合征(Alagille syndrome) 或肝内胆管缺如综合征（watson-alagille syndrome)的婴儿,常并存有先天性心血管病如肺动脉瓣狭窄、或肺动脉发育不全。酒精性肝硬化常并发心肌病,血色素沉着症(hemachromatosis)因铁离子浸润心肌,可致限制性心肌病。由于OLT手术年龄上限不断扩展,对高龄接受OLT的患者术前应常规检查有无并存的缺血性心脏疾病,合并有冠心病的OLT患者在术中、术后并发症和死亡率增加。必要时应考虑先行冠脉内支架术或冠脉搭桥术,以改善心功能；OLT应选择对心脏影响小的术式如背馱式肝移植。肝细胞癌或肝胆管癌OLT手术前,应详细了解抗癌经过,曾经蒽环类抗生素(anthracyclines)治疗,可产生不可逆性剂量依赖性心肌损害,阿霉素(doxorubicin)剂量>500mg/m2也可使心肌受损,或左室功能下降。如果是活体肝移植，术前对供肝者和接受LT患者的心功能应作出全面的评价,ECG、超声心动、彩超扇扫是很有必要的。终末期肝病的电解质紊乱会导致心律失常,有的病人尽管有心包渗出仍可表现为高动力循环,如测出射血分数（EF）<0.6则可提示心功能不全。

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终末期肝病患者由于慢性消耗、营养不良和/或消化道出血,贫血是很常见的。门脉高压引起脾功能亢进,血液内红细胞、白细胞和血小板普遍减少。脾亢不仅使血小板的数量减少,还使余下的血小板功能受损；加上终末期肝病肝功能低下,清除循环中抗纤溶物质-组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activators, t-PA)能力下降,除纤维蛋白原和凝血因子Ⅷ外,依赖肝脏合成的各种凝血因子和纤溶酶抑制剂(α2-抗纤溶酶)和t-PA的抑制物(PAI)均减少。这种纤溶酶原的激活物增多和它们的抑制物减少导致了纤溶亢进,继而形成高浓度的纤维蛋白降解产物(FDP),并阻碍血小板的聚集和纤维蛋原的粘合。纤溶亢进可通过检测D-二聚体(D-Dimer)升高和FDP增多确诊。经肝合成的凝血因子尤其是Ⅱ(凝血酶原)、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的减少,在实验室检查显示为凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(APTT)延长,也可以国际标准化比值(international normalised ratio,INR)表示,严重缺乏者可达3-5。当这些凝血因子减少至正常浓度的30%以下时就可以发生明显出血。终末期肝病患者术前如有反复消化道大出血,有过扩容或手术治疗,可造成体内凝血物质丢失和稀释,或新近做过血液透析,或用过抗凝药都可影响凝血机制。

      术前发现严重凝血障碍,应当采取输入新鲜冷冻血浆(FFP)或血浆置换来纠正；如贫血较重(Hb<60-80g/L)或血小板太少(<20X109/L)，术前可进行适当的成分输血等措施进行处理，但是千万不要强求纠正到正常,如终未肝病患者纤维蛋白原含量能维持>1.0g/L就不会产生纤维蛋白原缺乏的出血。

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终未期肝病患者常并发食管静脉曲张、门脉高压和腹水，在等待手术期间有可能需要硬化剂注射、穿刺放腹水。操作应严格无菌技术，放腹水同时应输注白蛋白,以防加重肾功能损害(1)。腹水镜检多形核细胞>250个/ml或细菌培养阳性,可诊断为自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP),这是一种严重并发症,如果未被及早诊断和处理可造成病人死亡(1)。终未期肝病患者常有胃排空延迟,药物代谢减慢,麻醉诱导时应防止误吸,维持麻醉时注意控制药量变化。

      肝病患者中糖尿病的发病率较高。重症肝病虽体内胰岛素水平较高,但糖耐量并未相应增高。慢性肝衰虽肝糖原不断消耗，但低血糖并不明显，这时胰高血糖素增多妨碍胰岛素的作用，使糖耐量降低。急性肝衰时肝功能很差,因而体内糖储备耗竭，糖异生减少,而常有低血糖。暴发性肝衰约40%出现低血糖,小儿患者还要多。低血糖可加重肝性脑病。LT手术前、术中均应定时检测血糖水平,发现异常均应及时纠正。