肝衰竭发病机制及其处理研究进展

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重庆第三军医大学西南医院     王宇明

    第十四次全国病毒性肝炎及肝病学术会议报道

    2000 年，美国成立了急性肝衰竭研究小组（ALFSG），先后出台了多部相关指南。2006年10月，我国出台了《肝衰竭诊疗指南》。亚太肝脏研究学会（APASL）2008年年会和欧洲肝脏研究学会2009年年会均特设了慢加急性肝衰竭（ACLF）专题会议，2008年和2009年沪港肝病年会及 APASL年会分别特设了肝衰竭和人工肝治疗专题会议。本文将有关肝衰竭发病机制及其处理的最新研究热点、进展总结如下。

    HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗

    对于乙肝病毒（HBV）在HBV相关肝衰竭中作用的认识经历了三个阶段。过去认为病毒仅与肝炎急性期相关（病毒无关论），此后逐渐肯定了病毒与肝炎全过程有关（病毒有关论），目前则认为病毒在肝衰竭全过程中起主导作用（病毒主导论），并强调早期、长期治疗。

    关于抗病毒治疗适应证中对病毒载量的要求目前尚不一致。2005年中国慢性乙肝指南提出，HBeAg阳性者HBV DNA应≥1×105 copies/ml，HBeAg阴性者应≥1×104 copies/ml。考虑到肝衰竭时免疫应答强大，有病毒自发清除，加之患者残余肝脏减少，致使病毒载量降低，故当时我们认为，治疗指征应进一步放宽至 HBeAg阳性者HBV DNA≥1×104 copies/ml， HBeAg阴性者≥1×103 copies/ml。2006年，中国肝衰竭指南认为，只要血清HBV DNA阳性，即应治疗。美国Keeffe（基夫）等认为，失代偿性肝硬化患者只要血清HBV DNA可检测出（300 copies/ml）就应进行抗病毒治疗。2005年美国肝脏病研究学会的急性肝衰竭指南中要求，HBsAg为阳性即可进行抗病毒治疗。

    免疫抑制患者HBV再激活相关肝衰竭

    过去认为只有HBsAg阳性且有明显HBV复制才需要进行抗病毒治疗。随着研究的发展，有研究者提出只要HBsAg阳性，不一定有HBV复制也可进行治疗。现在认为只要任一HBV标志物阳性，无HBV复制也可治疗，这使过去的被动治疗发展为现在的主动预防，有助于避免耐药和缩短疗程。

     关于HBV再激活肝衰竭方面的的新认识包括：① 免疫抑制剂是HBV再激活的强诱导因素；② 任何一个HBV标志物呈阳性的感染者均可能发生HBV再激活；③ 发现了病毒直接致病的机制，大量病毒复制可导致肝细胞营养耗竭；④ 免疫麻痹（与免疫耐受完全不同）是损伤的前提；⑤ 处理上强调以预防为主，应放宽NAs的治疗指征（HBV标志物阳性即可）。

    肝衰竭的经验性抗生素治疗

     抗生素治疗指征 包括： ① 培养提示有明确的分离菌株；② 肝性脑病恶化或Ⅱ/Ⅲ度肝性脑病；③ 顽固性低血压；④ 存在全身炎症反应综合征证据；⑤ 体温高于38℃或低于36℃；⑥ 白细胞计数＞12000/mm3或＜4000/mm3；⑦ 脉搏超过90次/分；⑧ 等待肝移植。

     在治疗药物选择方面，目前认为：① 首选覆盖革兰阳性菌与阴性菌的广谱抗生素（如Ⅲ代头孢菌素；② 静脉导管相关性脓毒症和（或）耐甲氧西林金葡菌感染推荐使用万古霉素；③ 应用抗生素后未获快速显效者应加用抗真菌药物；④ 不推荐使用氨基糖苷类抗生素（肾毒性）。

    凝血障碍的防治

    治疗凝血障碍的主要原则是：① 纠正出血倾向，治疗目标为国际标准化比值（INR）1.5和血小板5万/mm3；② 不推荐预防性给予血浆来改善凝血机制；③ 对伴有显著低纤维蛋白原血症的患者（＜100 mg/dl）推荐给予冷沉淀；④ 对高纤溶状态者可给予抗纤溶药物如氨基己酸；⑤ 在进行高出血风险的有创操作前，如采用新鲜冰冻血浆仍不能纠正凝血机制障碍，可给予重组因子Ⅶa（rFⅦa）。

    主要进展

    　1在HBV相关肝衰竭中，病毒起主导作用。抗病毒治疗方面的进展包括：① 强调早期和长期治疗；② 适应证中对病毒载量要求明显降低；③ 病毒定量方法有待改进（高载量时可稀释100倍）。

   

     2 对于HBV再激活所致肝衰竭强调以预防为主，放宽NAs治疗适应证，任一HBV标志物阳性即可。

   

     3 关于细菌感染，以预防为主，严重感染宜采用抗生素降阶梯疗法治疗。

   

     4 低温疗法加镇静剂可有效防治脑水肿。

   

     5 纠正出血倾向不宜矫枉过正（易致弥漫性血管内凝血）。

   

     6 微循环障碍相关治疗仍较重要。

    脑水肿/脑病防治

    低温疗法治疗脑水肿/颅内高压的机制包括： ① 减少脑组织能量代谢（包括代谢和电生理活动）；② 可能抑制亚临床癫痫活动；③ 使脑血流及其自动调节正常化；④ 减轻无氧酵解及星状细胞氧化应激；⑤ 减少脑细胞外谷氨酸盐，使脑渗透压正常化；⑥ 逆转全身炎症反应综合征；⑦ 减少一氧化氮代谢。

    在镇静与镇痛的药物选用原则方面的进展包括：① 丙泊酚应用较多，其优点为恢复清醒较苯二氮类快，可减少脑部血流并降低颅压，但其因增加γ-氨基丁酸神经传递而可能加重脑病；② 推荐使用阿片类制剂来防止或治疗不适；③ 芬太尼半衰期越短越好；④ 不推荐应用吗啡或哌替啶。

    肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症

    急性肾损伤

    急性肾损伤（AKI）较为常见，约20%住院肝硬化患者会并发AKI。AKI判断标准应该为患者血肌酐水平突然增加≥0.3 mg/dl（≥26.4 μmol/L），或增加≥50%（达到1.5倍基线值），该标准有可能会低估肝硬化肾功能障碍的程度。

    肝硬化并发急性肾衰竭（常与急性肾损伤混用）最常见的原因是肾前性氮质血症（容量反应性肾前性AKI）、急性肾小管坏死和肝肾综合征。

    肝硬化的进行性血管扩张状态可导致患者发生相对低血容量和肾脏低灌注，肝硬化失代偿患者一旦有效血容量减少，则AKI进展极易加快。肝肾综合征可自发产生，但当出现加重血管舒张事件如自发性细菌性腹膜炎时，则易被诱发。

    因此，AKI的特殊治疗方法选择依赖于其最可能的发病原因和机制。血管收缩剂是治疗肝肾综合征的有效过渡疗法。对于难治的AKI，肝移植是另一种合理的选择。

    低钠血症

    低钠血症是肝硬化晚期患者的一种常见并发症，其原因是肾脏清除无溶质水的能力降低，导致水钠潴留不平衡，引起血钠浓度下降和渗透压降低。

    导致低钠血症的主要致病因素是循环障碍引起的垂体后叶精氨酸加压素（血管加压素）非渗透性分泌过多。肝硬化伴低钠血症与并发症发生率和病死率升高相关。有证据表明低钠血症可能影响大脑功能和诱发肝性脑病。低钠血症还是肝移植的一个危险因素，且与患者接受肝移植后并发症发生率升高及近期生存率相关。

    Vaptans是一类非肽类精氨酸加压素拮抗剂，可特异性与肾小管上的V2受体结合，目前评估其治疗低钠血症疗效的研究正在进行。

    短期使用vaptans可显著提高患者肾脏排泄无溶质水的能力，改善低钠血症。长期使用vaptans有助于持续改善血钠浓度，但目前研究资料还较为有限。Vaptans代表了一种新的改善肝硬化患者血钠浓度的治疗方案。

    精氨酸加压素（AVP）在肝硬化伴低钠血症发病中的主要作用可归纳为：① 肝硬化伴腹水、血浆AVP升高与无溶质水的排出减少密切相关，AVP越高，无溶质水排出越少；② 在实验性肝硬化模型中，AVP分泌增加与水排出量减少相平行；③ 在实验性肝硬化模型中证实，水通道2（即AVP调节性水通道，介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强；④ 已证实先天性AVP缺失大鼠不会发生水排出障碍；⑤ 使用vaptans可恢复大部分肝硬化伴低钠血症患者肾脏排出无溶质水的能力，纠正低钠血症，而中断用药与低钠血症复发相关。


   责任编辑 孙晓庆

消化·肝病 医学论坛报

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