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山穷水尽疑无路,柳案花明又一村...宋陆游
食道静脉瘤之危险性,是大家所熟知的,每次出血之死亡率高达30％至50％,其幸存者,6星期内之再出血率高至30％,一年内之再出血率高达70％,可以活过一年者,则只剩区区的1/3,可以说,食道静脉瘤出血虽无恶性之名,却有恶性之实;对於侥幸熬过急性食道静脉瘤出血患者来说,如何防范其再出血,以避开恶性循环,免於再出血之恐惧阴影,便成为重要之课题.
食道静脉瘤之所以会形成,实肇因於门脉高血压,许多研究指出:肝硬化而有食道静脉瘤形成者,其门脉压力都在12毫米水银汞柱之上,因此,要降低食道静脉瘤之再出血率,笔底抽薪之计,便是降低门静脉之压力.门脉压力之升高,则牵涉到门脉阻力与血流量之增加;故药物治疗门脉高血压,可由这两方面著手,一者是降低脏器及门脉之血流量(即血管收缩剂);另一者是降低门脉及侧支循环之阻力(即血管扩张剂).血管收缩剂方面,有些药物是用来治疗急性食道静脉瘤之出血,除了早期的血管加压素(Vasopressin)外,尚有Terlipressin,以及近年上市之体抑素
(Somatostatin及Sandostatin).这些血管收缩素可说是大家耳熟能详的药物,这里就不再赘述.
本篇则针对防范食道静脉瘤第一次出血或再出血来探讨.防范再出血之药物方面,最被广泛研究的,当然是非propranolol莫属.早在1967年,Price等人即有研究报告指出:在正常人,每公斤体重给予0.13毫克之propranolol,能降低脏器血流达29％,可惜他们没有继续研究此药用在门脉高血压之可行性,直到1981年法国学者Lebrec发表propranolol能用於预防肝硬化患者之上消化道之再出血时,真是有如石破天惊,此后医界便陆续有许多论文围绕著这个门脉高血压之「救星」而探讨,可以说,八O年代,治疗门脉高血压之两大「明星」,即硬化疗法与propranolol.
目前硬化疗法已逐渐被结扎术所取代,而有式微之趋势,而β-blocker则是屹立昂扬,历久不衰,目前仍是降门脉压药物中之主流,值得详加探讨.
Propranolol之降低门脉压力之机转,一般推测与此药能够降低心输出量(β1接受器之阻断作用),及促使脏器血管收缩(β2接受器之阻断而突显α接受器之作用)有关.自法国Lebrec之后,
随即英国Burroughs等人也利用同样的药作研究,其结论是:propranolol无法降低肝硬化病患之食道静脉瘤(静脉曲张）再出血率.同样的药物,却有不同的结果,有人戏称这有如狄更斯之小说「双城计」.至目前为止,全世界至少有11篇之论文,探讨propranolol到底能否减少再出血;这些文章里之对照组,食道静脉瘤之再出血率,第一年是33％至76％不等,第二年则从50％至87％不等,至於接受Propranolol之病患,第一年之再出血率,由10％至71％,第二年由21％至72％不等;有六结论是propranolol能减少再出血,另五篇则无法发现有意义之差别;若依形上分析这些论文,则发现对照组之再出血率为64％,而propranolol组为43％,显示propranolol能有效的减少再出血率约1/3;至於死亡率方面,则显示约可减少7％.有人估计约需治疗5个人
才能减少一次之再出血率.服用propranolol来预防食道静脉瘤之再出血,其剂量该用多少 是临床医师之一个难题;一般论文都是以降低脉搏25％之剂量为准,而事实上,降低脉搏不等於降低门脉压,有研究指出:有20%以上之病患,即使服用大剂量之propranolol也无法使门脉压力下降达10％以上(即所谓无反应者),对这些人而言,吃了也是「白吃」.对於降低再出血率是遥不可及的;至於要降低脉搏25％,若病患原先脉搏就不快,再降低25％,则可真不好受了,肝硬化之病患平日就常觉得倦怠无力,服用propranolol后,就可能更加「欲振乏力」了.合并气喘,心脏病之病患,propranolol是绝对的禁忌,另者,肝硬化患者常合并糖尿病,服务propranolol后,血糖变得难以「驾御」,血糖日益升高,使得病患胆颤心惊,也常会自动停药,这些顺从性(compliance)不好之病患,可能在10％以上;若病患再合并肝癌,或继续酒瘾成性,也很难指望propranolol能派上用场,上述这些情形,都是propranolol使不上力之处.
除了propranolol以外,当然也有许多其他的乙型接受器之阻断剂,包括选择性的及非选择性的,都是医界探索之目标,这当中又以nadolol,由於半衰期较长,经由肾脏代谢,且无法通过blood-brain barrier（脑血屏障）,较不易有肝性脑病变之虞,不失为一个理想的替代品;至於其他选择性之乙型接受器阻断剂,一般而言,副作用较propranolol轻微,可是,相对的,其降低门脉压之作用也就没那麼显著.故不甚获得医界之青睐.
血管扩张剂方面之研究,早期是以硝化甘油为主,由於药效短暂,故常被用於配含血管收缩剂(vasopressin)之使用,以降低其副作用;此后长效性之有机硝化物问世后,就陆陆续续有许多论文研究其降门脉压之效果.常被研究之药物有isosorbidedinitrate及isosorbide-5-mononitrate,这些药物都是兼具强力之静脉扩张作用及温和之动脉扩张作用,而由於dinitrate半衰期较短,其代谢深受肝硬化之影响,较不易拿捏适当之剂量,而isosorbide-5-mononitrate较无此类之顾虑,便成为研究之热门对象.一般认为此类有机硝化物之作用机转有三,其一是静脉扩张后引致血压降低.而造成反射性之肠系膜动脉血管收缩,其二是可能作用在肝静脉窦周围之肌纤维母细胞(myofibroblast),使得门静脉之阻力降低,其三是直接扩张侧支循环之血管.单纯利用有机硝化物来预防食道静脉瘤之再出血,据报告其疗效与单独使用propranolol相近;若并用这两类药物,其降门脉压之效果,要比单独使用propranolol来得显著,而且「无反应者」之比率也大为降低,但是不利之处则在於血压也明显降低,使得腹水有恶化之虞,故这类药物组合以求降低食道静脉瘤之再出血率之新配方,可能不适用於并有腹水之严重肝硬化患者.
除了上述两大类药物之外,其他尚有许多药物,也被证明能降低门脉压;最近几年来引发广泛注意的有carvedilol及angiotensin blocker 如losartan,irbesartan等,前者除了是
nonselective的a-blocker又有anti-a1-adrenergic之活性,降低门脉压较为显著,但缺点是血压下降也比较厉害,Losartan及irbesartan降门脉压力之效果,有些报告说非常显著(可降低达45％之门脉压),有些报告,则指出此类药物降门脉压之效果不如propranolol,血压下降又过於明显;这些药物目前尚难「脱颖而出」,与propranolol及organic nitrate三足鼎立.
前面提过,八O年代,预防食道静脉瘤再出血之两大「明星」是硬化疗法与propranolol,这二者之疗效有无差异呢 有六篇对照试验,是比较这两种疗法之再出血率及存活率,再出血率方面,有一篇认为硬化疗法较有效,有两篇则是propranolol有效,另三篇则是二种疗法不分轩侄,至於存活率方面,这五篇之结论是一致的:即两种疗法不相上下;若依形上分析这六篇,则硬化疗法稍占上风,其再出血率约为propranolol组之78％,然其代价也较高,副作用较大.
至於并用硬化疗法与propranolol之可行性又如何呢 由於硬化疗法消除食道静脉瘤后,有70％左右之病患,其门脉压力会升高,故并用硬化疗法及propranolol来减少再出血率是颇合乎
逻辑的.至目前为止,至少已有七篇论文是比较并用硬化疗法及propranolol与单独使用硬化疗法之再出血率,有三篇论文是并用疗法之再出血率较低,另四篇则是两者相差无几;形上分
析,证实并用硬化疗法及propranolol比单独使用硬化疗法或propranolol之效果为佳.
目前而言,防止食道静脉瘤出血之方法中,内视镜疗法是以结扎术为主流,药物疗法则以并用nadolol及isosorbide mononitrate为佳,至於应该先用内视镜疗法或药物疗法 目前的文
献报告还很少.有一篇报告指出并用nadolol及isosorbide mononitrate之再出血率较低,合并症也较少;我们的研究则发现:结扎术的再出血率较低.
但是药物疗法有存活率较高之趋势,合并症则是两种疗法相近.可见药物疗法之疗效,可与结扎术平分秋色.当然,药物疗法也可以并用结扎术,我们的研究发现:并用nadolol,sucralfate及结扎术比单独使用结扎术,食道静脉瘤之再出血率明显的降低,根据我们这一项研究报告,有的学者认为:预防食道静脉瘤之再出血,可以用药物疗法,如nadolol或者用结扎术,失败时,再考虑并用nadolol及结扎术;有的学者则认为:并用结扎术及nadolol应该是防止食道静脉瘤再出血之首要选择.
有鉴於食道静脉瘤出血之严重性,预防第一次出血,便成为医界努力之目标.这一方面,分流手术及硬化疗法,由於副作用较多,已经被列为拒绝往来户.Propranolol,nadolol及nitrate则被证实可以降低第一次出血率,但无法延长寿命,有人估计:约需治疗十人,才能减少一次之出血率.并用nadolol及nitrate已被证实较单独使用nadolol为佳;至於药物疗法较好 还是结扎术较佳 目前有些文献报告,证明结扎术较nadolol能有效预防食道静脉瘤之第一次出血,但是该报告里,nadolol组之出血率高达43％,比一般平均的15％高出很多,因此难免启人疑宝;我们的研究结果,证实结扎术与nadolol之疗效不相上下,这一方面,还有待更多之文献报告,才能分出两种疗法之高下.
总而言之,门脉高压之治疗,已经从早期的流行分流手术,来个快刀斩乱麻,到内视镜疗法,由硬化疗法演进到结扎术,进行围堵政策,再演变到药物疗法,进行「宁静革命」,无论是要防范第一次食道静脉瘤出血,或者要治疗急性出血,甚至预防食道静脉瘤之再出血,药物治疗都扮演一个举足轻重之角色,可以预期的是:并用药物疗法及结扎术,双管齐下,标本兼治,将会蔚成一股新的风
潮. |
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发表于 2009-6-11 10:41
