欧洲肝病学会2009年的乙肝指南译本

稳定到永远

关键词：乙肝病毒；欧洲肝病学会指南；处理；α干扰素；核苷/核苷酸类似物



1 引言

我们对慢性乙型肝炎的自然史和对疾病治疗的潜能的理解有了进一步提高，自从2002年欧洲国际慢乙肝会议以来好几种新的有效的抗病毒药物被评价并得到了应用许可。这次欧洲肝病学会临床实践指南（CPGs）的目的是更新针对慢乙肝最佳处理的推荐意见，CPGs不关注预防和疫苗。在明确的叙述这些慢乙肝处理意见中遇到了一些问题，因此仍存在一些不确定的方面。目前临床工作者、病人和公共卫生专家以这些尚不成熟的证据为基础进一步做出选择。

2.背景

2.1 流行病学和公众健康负担

大约1/3世界人口有现在和过去感染HBV的证据，350万人发展为慢性感染，HBV感染的疾病谱和自然史是多样和多变的，从低病毒非活动携带者到进展性慢性肝炎，后者可发展为肝硬化和肝癌，HBV相关性的终末期肝病或肝癌导致每年超过100万人死亡和5-10%肝移植病例。病人、HBV、合并其他病毒感染（HDV、HCV、HIV）和伴随其他疾病包括酒精依赖和肥胖可以影响HBV感染的自然史和抗病毒的策略。

   慢性乙型肝炎表现为HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝，HBeAg阳性的乙肝病毒被称为野生株，为感染早期的典型表现，HBeAg阴性是由于在前C区和/或基本C区的启动子区的基因发生核苷酸的替代变异，代表着HBV感染的后期，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎近十年来逐渐增多，这是因为HBV感染人口的老龄化，它代表着大部分地区（包括欧洲）的情况。

   慢乙肝的发病率和死亡率和病毒的持续复制以及进展为肝硬化和肝癌密切相关，纵向研究结果显示，确定诊断后5年累计发展肝硬化率为8-20%，5年累计失代偿肝病发生率大约为20%，五年的生存率大约为80-86%，失代偿患者的5年生存率大约为14-35%，世界范围内的肝癌发生率在增加，大多数是由于HBV和HCV的感染，在所以常见肿瘤中占第15位，占所有肿瘤的5%。HBV相关的肝癌每年发生率在慢乙肝病人群中较高，肝硬化患者2-5%发展为肝癌，但是HBV相关肝癌发生率的在不同的地区差异较大，主要为肝病的基本阶段有关。人口的流动和迁移改变了欧洲和其他低流行区的流行率和发病率，在世界范围内控制疾病的负担需要大量的医疗保健资源。

2.2 自然史

   慢乙肝是一个动态的过程，慢乙肝的自然史按原理被分为五个阶段，他们没有必要是按顺序排列的。

（1） 免疫耐受期的特点是HBeAg阳性、HBV的高复制（反应为血清HBVDNA高水平）ALT正常或轻度升高、肝内轻微或没有的炎症和没有或低纤维化，在这个时期，HBeAg的自然清除很少见，在围产期或早期感染的患者在这个第一阶段很常见和持久，因为高病毒血症这些病人具有高传染性。

（2） 免疫活动期的特点是HBeAg阳性，低病毒复制（反应为血清HBVDNA低水平）ALT升高或波动，与第一阶段比较肝组织学为中度或严重的炎症反应和进展较快的肝纤维化，它可能持续数周或数年，另外，HBeAg的自然清除率大大加强了，这一阶段可以发生在免疫耐受期后数年，在成年感染者中更常见到。

（3） 非活动HBV携带状态可能发生在HbeAg/抗HBe血清转换后，特点为低的检测不到的HBVDNA水平和正常的ALT水平，作为感染免疫控制的结果，这一时期被赋予一个令人喜欢的长期的好的结局——大部分人发生肝硬化或肝癌的几率非常低，HBsAg的清除和HBsAg/抗HBs的血清自然转换每年为1-3% ，经常持续数年HBVDNA处于检测不到状态。

（4） HBeAg阴性的慢乙肝可发生在免疫活动期的HBeAg/抗HBe转换期之后，代表着慢乙肝的较晚的一个阶段，特点为周期性的活动状态——HBVDNA、ALT和活动性肝炎反复波动，这些病人HBeAg阴性，存在前C或和基本C区启动子的核苷酸置换的变异体，HBeAg阴性慢乙肝伴随着低几率的长期的自然康复。把HbeAg阴性的慢乙肝的自然康复和非HbV携带者区分开来和重要但是有时候很难，后者有一个较好的预后—很少发生并发症，前者表现为进展的肝纤维化、肝硬化和随后的并发症，必然失代偿肝硬化和肝癌，仔细的评估是需要的，每三个月检查ALT和HBVDNA至少一年容许检查到活动性的HbeAg阴性的慢乙肝的活动波动。

（5） HBsAg阴性阶段发生于HbsAg清除后，在这一阶段低水平的HBV复制可能在肝脏持续被检测到，一般情况，HBVDNA在血清中测不到，同时抗HBc可检测伴随抗HBs可测或测不到，HBsAg清除后常有较好的结局---肝硬化、失代偿和肝癌发生率降低。和隐匿性的HBV感染（肝内可检测到低水平HBVDNA，<200iu/ml）的相关性不清楚，免疫抑制可导致这些病人的在活动。

3.方法学

EASL CPGs是由EASL理事会选择的CPG专家小组发展而来，推荐意见被小组以外的专家评论、审阅过，并得到EASL董事会支持。CPCs尽可能依据已经发表的证据，如果证据不可得到，则依据专家个人意见和经验。发表在2008年8月之前的原稿和重要会议的摘要已经被评价，指南中这些证据和推荐意见根据GRADE系统 进行了分级，推荐强度反映了潜在证据的质量，GRADE系统的原理被确切的说明了，GRADE系统中证据的质量分为三个水平：高（A）、中（B）和低（C）。GRADE系统提供两级：强（1）和弱（2）。因此CPGs这样考虑这些证据质量：证据质量越高，推荐意见越强烈；在这些价值和参数中的变异越大，不确定性越大，推荐意见越弱。

CPGs小组成员考虑一下问题：

l         治疗前如何对肝病进行评价？

l         治疗目标和治疗终点是什么？

l         如何定义治疗应答？

l         一线治疗的最理想选择是什么？

l         疗效的预测因素是什么？

l         耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？

l         如何进行治疗监测？

l         何时停药？

l         特殊人群如何治疗？

l         目前尚未解决的问题是什么？



表1    证据和推荐级别（选自GRAND系统）


描述
符号

证据分级

高质量证据

中质量证据



低或极低质量证据



推荐分级

强推荐保证



弱推荐
  

更多研究也不可能改变我们对结果估计的信心

更多的研究可能会对影响我们对结果判断的信心，从而改变这种判断

更多的研究很可能会影响我们对结果判断的信心，很可能改变这种判断，任何对结果的判断都是不确定的



影响推荐强度的因素包括证据的质量、推测出的病人重要的预后和费用

在优先权和价值方面的多变性，或更多的不确定性：很可能弱的推荐是有道理的

推荐有更多的不确定性，更多的财力和资源方面的消耗

  

4.指南

4.1 治疗前的评估

   首先，HBV感染和肝脏疾病之间的因果关系必须确定下来，并实行对肝脏严重程度的评估，不是所有慢乙肝病人有持续ALT升高，免疫耐受期病人ALT持续正常，一部分HBeAg阴性慢乙肝有间断ALT正常，因此适当的、纵向的长期随访非常重要。

（1）       对肝病严重程度的评估包括：生化指标（包括ALT、AST、GGT、ALP、凝血时间和血清白蛋白）；血细胞计数和肝脏超声。一般情况下ALT高于AST，但病情进展到肝硬化后，二者比值逆转，血清白蛋白浓度的进行性下将和凝血时间的延长经常伴随着血小板计数的下降，这些特征在病情进展到肝硬化后常会被观察到。

（2）       HBV DNA的检测和HBV DNA水平测定对诊断、确定治疗和随后的随访是必不可少的（A1），因为它的敏感性、特异性、准确性和较宽的动态范围，应用实时PCR方法随访（A1），WHO确定了HBVDNA浓度的国际标准的正常值，血清HBV水平应该应用IU/ml表达以保证可比性，相同的方法应该在同一个病人中应用，以便评价抗病毒疗效（A1）。

（3）       应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否合并酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病也应该被评估（A1）。

（4）       肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBV DNA大于2000 IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度（A1）。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪性肝炎。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/4000-10000），肝穿标本的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的（A1），对于具有肝硬化化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿（A1）。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越引起人们兴趣，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。

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4.2 治疗目标

治疗乙肝的目的是阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性，这样对于无肝硬化或肝硬化较轻的患者发生肝硬化、肝癌的危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。
4.3 治疗终点

通过治疗必须将HBV DNA降至尽可能低的水平，理想的是低于PCR检测低限（10～15 IU/ml），以确保能使生化指标复常、组织学改善并预防并发症。α干扰素和核苷/核苷酸类似物（NUC）治疗使HBV DNA 降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBV DNA低至检测不到水平，是降低病毒对NUCs发生耐药危险的所必须的。持续保持HBV DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中长期治疗中HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBV DNA。

（1）对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这和慢性肝炎活动性完全并确切的缓解和长期转归的改善有关。

（2）在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关（A1）。

（3）未能达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经NUCs治疗后， HBV DNA维持在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV DNA持续检测不到，是其次最渴望达到的治疗终点。



4.4 应答的定义

两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素α和核苷/核苷酸类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。

（1） 干扰素治疗

l     原发性无应答定义为指治疗3个月时，HBV DNA水平较基线降低不到1log10 IU/ml。

l     病毒学应答定义为治疗24周时，HBV DNA水平小于2000 IU/ml。

l     血清学应答定义为HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。

（2） NUC治疗

l     原发性无应答定义为治疗3个月时，HBV DNA较基线降低不到1log10IU/ml。

l     病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV DNA。

l     部分病毒学应答是指HBV DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测    到HBV DNA。采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）    治疗时，在24周时应该评是否存在部分病毒学应答时，应调整治疗方案。采用强     效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替    诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。

l     病毒学突破是习惯定义为在治疗过程中HBV DNA水平比最低值升高超过1log10IU/     ml。病毒学突破常常发生于生化学突破（表现为ALT水平升高）之前。核苷类药物    治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现选择性HBV耐药    病毒株 。

l     对NUCs的HBV耐药表现为核苷酸替代的HBV变异株的选择，这些减少NUCs的耐受    性，耐药可导致最初治疗的失败和病毒性的突破。



4.5 最新治疗结果

目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果已被获得到（接近5年）. 图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBV DNA测定方法，所有的药物也并非头对头比较。

（1） 对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％。（图1），普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率调整为30％，核苷类似物大于约为20％，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率会继续增高，但如果发生耐药则会受影响（B1）。应用聚乙二醇干扰素拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均1年时HBsAg消失率分别为3％～4％，为1%、0%、2%、0%和3％。

（2） 对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩    替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不 同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63％、72％、51％、90％、88％

   

4.6 治疗适应症

HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者的治疗适应证是相似的，主要根据三个标准：

l       血清HBV DNA水平、

l       血清ALT水平、

l       组织学分级分期。

当患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN），和肝活检（或已在HBV感染患者中经过证实的非侵袭性标志物）采用标准评分系统（例如METAVIR评分至少A2级或F2期）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化时，应考虑治疗（A1）。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用便利性。

应考虑到下列特殊患者群

l       免疫耐受患者 对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV DNA水平较高（通  常超过107 IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史  的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访（B1）。

l       轻度慢性肝炎患者 对于ALT轻度升高（小于2×ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2 F2）的患者，可以不治疗，但必须随访（B1）。

l         代偿性肝硬化患者 如果检测到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（约10000 copies/ml），也应考虑治疗（B1）。

l         失代偿肝硬化患者 迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植（B1）。

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4.7 应答预测

某些基本的基线和治疗中的特征是随后的治疗应答的预测因素已经被确立，是治疗后应答的预测因素。 已存在的抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药物的不同而不同。

（1）       以干扰素α为基础的治疗

l       预测HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107I

U/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动

性评分较高（至少A2）（B2）。

l       治疗期间，12周时HBV DNA降至20000 IU/ml以下，对于HBeAg 阳性    患者，发生HBeAg 血清转换的概率为50％；对于HBeAg阴性患者，获

  得持续病毒学应答的概率为50％。

l         治疗期间，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换（B2）

需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。

l             同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素α有        更好的应答。然而，HBV基因型对个体的预测价值较差，目前单凭基因         型不能决定选择何种治疗方法（B2）。

（2）    应用核苷类似物治疗

l         预测发生HBeAg 血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。

l         拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBV DNA）与耐药率低密切相关，也就是说，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。 (B1)

l         HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。



4.8 治疗策略：如何治疗

从理论上讲，干扰素α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是无耐药、有免疫介导的控制HBV感染的潜在作用，从而使治疗结束时患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失，这些患者可维持HBV DNA检测不到。经常发作的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。干扰素α禁用于HBV相关失代偿性肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者（A1）。

恩替卡韦和替诺福韦为HBV强效抑制剂，它们具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作为一线单用药。如果长期治疗中发生较高耐药率，则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。

与替诺福伟相比，阿德福韦价格更高，疗效更低，耐药发生率更高（A1），替比夫定为HBV强效抑制剂，但由于其耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高（A1）。拉米夫定是价格不高，但是单药治疗病毒耐药发生率高[（A1）。

对患者个体而言有几种不同的治疗选择，合理选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可采用两种不同的治疗策略：聚乙二醇干扰素α或核苷类似物的有限疗程和核苷类似物长期治疗。

（1）     聚乙二醇干扰素α或核苷类似物的有限疗程，这一治疗策略意欲获得治疗结束后持续病毒学应答(A1)。

l      最佳机会获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束后最佳机会获得持续应答的HBeAg阴性患者。这两组患者具有基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。干扰素与核苷类似物相关的优势、副作用以及方便性的全部信息应充分提供给患者，以便患者参与到治疗策略的制定中（B1）（表2）。聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联合治疗的疗效和安全性信息有限，目前这种联合方式尚不推荐。

l      核苷类似物治疗期间达到HBeAg血清学转换HBeAg阳性患者可获得有限疗程。但治疗前无法预测治疗期限，因为它取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常出现在基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者（A1）。欲达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，避免HBV耐药引起的反跳（A1）。替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBV DNA小于2×106 IU/ml，约107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治疗24周时实时PCR检测法证实HBV DNA低于检测下限的患者。应用核苷类似物的患者一旦发生HBeAg血清转换，治疗应延长6～12个月，此类患者中80%有望达到持久应答（治疗结束时抗HBe抗体持续存在）。

           

（2）       核苷类似物的长期治疗

这种治疗策略对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答而延长治疗的患者（也就是未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必须的，也推荐肝硬化患者采用此策略，无论其HbeAg是何种状态或治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。

最强效且耐药率最低的药物，即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选（A1）。无论应用什么药物，持续将HBV DNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）是最理想的（B1）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（即5～10年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。

没有资料在证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有何优势。治疗性试验正在进行中。有些专家推荐，为阻止耐药发生可能性大的患者（基线高HBV DNA水平）发生耐药，或目前状态（如肝硬化）一旦发生病毒耐药就会危及生命的患者，一开始就应采用联合治疗。然而，核苷类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知，且合价格昂贵（B2）。对于这类患者可考虑一开始使用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片（C1）。

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4.9 治疗失败

区分原发无应答（12周时HBV DNA降低幅度小于1log10）、部分病毒学应答（继续治疗期间实时PCR可检测到HBV DNA）和由于抗病毒药物耐药导致的病毒学是重要的。

（1）原发不应答  与NUCs相比，阿德福韦治疗产生原发无应答的似乎更常见（大约10%～20%），这是因为采用的剂量低于最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦（C1）。很少观察到拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦产生原发性无应答。对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即根据对更强效药物的早期变化选择药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。

（2）部分病毒学应答    所有可用的核苷类似物都会遇到部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时获得部分病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）（a1）。对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，有些专家建议须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不知道。

（3）病毒学突破   依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。不同NUCs应用5年的耐药率见图3. 耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平，耐药应在发生临床突破（ALT升高）前尽可能早期识别出来，如果可能，识别出耐药变异的类型应该应用于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学研究已证明了一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处。



   一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。表3显示了最常见的HBV变异株的交叉耐用资料。联合应用的长期安全性尚不明确。

l       对拉米夫定耐药：加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。

l       对阿德福韦耐药如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种

药物。如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。果存在A181T/V置换，加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。

l       对替比夫定耐药加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合

治疗的长期安全性也不清楚。

l       对恩替卡韦耐药 加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。 对替诺福韦

耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。









HBV 变异体
敏感水平
　
　
　
　


拉米夫定
替比夫定
恩替卡韦
阿德福韦酯
替诺夫韦

野生株
S
S
S
S
S

M204I
R
R
I
S
S

L180M+M204V
R
R
I
S
S

A181T/V
I
S
S
R
S

N236T
S
S
S
R
I

L180M+M204V±I169T

± V173L ± M250V
R
R
R
S
S

L180M + M204V/I

± T184G ± S202I/G
R
R
R
S
S





图3 初始应用NUCs治疗病人关键临床试验中的拉米夫定、、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦德HBV耐药发生地累积发生率，统计方法见参考文献，这些试验包括不同人群、不同的排除标准和不同的治疗终点。

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4.10 如何监测治疗和终止治疗

4.10.1 聚乙二醇干扰素α的有限期治疗

接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBV DNΑ水平以验证初始应答。

l     对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的结果。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV DNΑ是最理想的转归，因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者，如果发生HBeAg血清转换，需要接受长期随访，因为有发生HBeAg血清转换再逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HbsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一种研究性工具，一旦出现原发无应答，即12周时HBV DNA较基线下降不到1 log10，应停止干扰素治疗，换用一种核苷类似物。

l      对于HBeAg阴性患者，在48周治疗期间需要同似的的关于安全性和有效性监测。 出  现HBV DNΑ<2000 IU/ml（大约10000 copies/ml）的病毒学应答，即3.3 log10 IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNΑ是最理想的停药后病毒应答，在长期随访中会大大提高HBsAg消失可能。如果HBV DNΑ检测不到，应间隔6个月后检测HBsΑg。

l       对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测已知的干扰素相关副作用。



4.10.2  HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗

NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBV DNA。实时PCR检测不到HBV DNΑ以及随后发生HBeAg血清转换，与发生生化和组织学应答相关。研究提示，采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24～48周可停药。发生HBeAg血清转换应间隔6个月应检测HBsAg，核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。



4.10.3 NUCs的长期治疗

治疗12周时应监测HBV DNΑ水平以确定发生病毒学应答，然后每12周至24周监测1次。HBV DNΑ降低至实时PCR法检测不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。HBV DNΑ检测对于发现治疗失败至关重要（A1），HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴，应每隔6～12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。

    NUC经肾代谢，对于肌酐清除率降低的患者推荐适当的调整剂量（A1）。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当，但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化，需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症一旦发生须紧急处理（B1）。免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg的患者，适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。

HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少，须进行长期研究（B2）。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中，观察到周围神经病变的发生，应避免这两种药物联合应用（B1）。

流水08

4.11 严重肝病的治疗

4.11.1 肝硬化的治疗

治疗肝硬化患者不依据丙氨酸氨基转移酶（ΑLT）水平，因为ALT在疾病进展时也可能正常。干扰素α增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危险，不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者（A1）。此类人群尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。密切监测乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要（B1），密切监测乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，如果在治疗48周时检测到HBV DNΑ，必须通过加用第二种没有交叉耐药的药物预防耐药。如果要给予拉米夫定（由于当地医疗保险），应该加用阿德福韦或效果更好的替诺福韦（B1）。

疾病恶化发生肝脏失代偿时，需要鉴别是由于依从性不好还是由于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗，应仔细监测耐药和复发。临床研究表明，长期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情稳定，从而延后甚至避免肝移植（B1）。有报告显示，部分患者肝纤维化也可逆转。



4.11.2 失代偿肝硬化患者的治疗

失代偿肝硬化患者应在专业肝病科接受治疗，因为抗病毒药物的应用很复杂，而且这些患者可能正在等待肝移植。对终末期肝病患者应立即开始治疗。即使HBV DNΑ水平低，为了预防周期性的复发，也应开始治疗。应采用强效、耐药性小的核苷类似物（恩替卡韦或替诺福韦）。然而，这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少（B1）。经过3～6个月的治疗，患者可能出现缓慢的临床改善。但一些Child-pugh 评分或终末期肝病模型（MELD）评分高的晚期肝病患者，超过了能逆转的节点，可能病情仍然进展，核苷类似物治疗没有使其获益，可能须肝移植。在这种情况下，核苷类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危险性。

4.12  肝移植后预防乙肝复发
     以前，移植肝乙肝复发是一个严重问题。对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的HBV相关性终末期肝病或肝癌患者，应在移植前应用强效、耐药屏障高的核苷类似物，将HBV DNA降至尽可能低的水平（A1）。迄今为止，拉米夫定和（或）阿德福韦联合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。这种疗法将移植肝的感染危险降低至10%以下。对拉米夫定耐药者加用阿德福韦是成功的。应用乙肝免疫球蛋白能否疗程更短、剂量更小，是否还有其他形式的预防方法（包括阿德福韦联合拉米夫定或恩替卡韦）正在研究当中。  更新的、更强效的、耐药率更低的核苷类似物如恩替卡韦和替诺福韦的有效性和安全性数据尚未发表，但应考虑采用这些药物，因为强效抑制病毒和低耐药率都是非常有益的（B1）。预防乙肝复发的抗病毒治疗可能需要终生进行（B1）。

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4.13 特殊人群的治疗

4.13.1人类免疫缺陷病毒（HIV）重叠感染患者
    HIV阳性合并慢性乙肝患者肝硬化发生危险增加。由于治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝复发。治疗适应证与HIV阴性患者相同，主要基于HBV DNΑ水平、血清ΑLT水平和组织学损害。与最新的HIV指南一致，推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗，如替诺福韦加恩曲他滨（FTC）再加上第三种抗HIV药物（A1）。少数患者，抗HBV治疗应先于抗HIV治疗，阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV，应该首选。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV，因此在重叠感染患者单纯抗HBV时禁用这些药物（A1）。然而，如果药物耐药屏障低，不能将HBV DNΑ降至检测不到的水平，应该考虑抗HIV治疗。



4.13.2 合并HIV感染病人

  通过检测HDV RNA、HDV抗原免疫组织化学或抗HDV抗体IgM，可以证实活动性HDV重叠感染。干扰素α（普通或长效）是唯一对HDV有效的药物。    干扰素治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDV RNΑ水平来评价。但疗效尚未得到证实(B2)。一部分患者HDV RNΑ转阴甚至乙肝表面抗原（HBsΑg）转阴，伴随组织学改善。核苷类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。



4.13.3 合并HCV感染病人

HBV DNΑ水平经常很低或检测不到，HCV在慢性肝炎的活动中起作用。因此患者应接受长效干扰素α联合利巴韦林的抗HCV治疗(B1)，持续病毒学应答（SVR）率与HCV单纯感染大体上相当。治疗期间或HCV被清除后，可能有HBV再激活危险，必须应用核苷类似物治疗(B1)。

4.13.4 急性重型肝炎

超过95％～99%成年急性HBV感染者将自发恢复和出现抗HBs抗体，无须抗病毒治疗。然而，一些暴发型肝炎患者或严重迁延性亚急性肝坏死患者可从核苷类似物治疗中受益。少量关于拉米夫定的研究支持上述治疗策略，但疗效尚不确定(B1)。对于慢性肝炎患者，可应用强效、耐药性低的药物，如恩替卡韦或替诺福韦。治疗期限不确定。然而，推荐持续抗病毒治疗至发生出现抗HBs抗体的血清转换后至少3个月或HBsΑg未消失但发生HBeAg血清转换后至少6个月(B2)。  有时，区分急性乙型肝炎与慢性乙肝急性发作可能很困难，需要肝活检，但这两种疾病均可采用核苷类似物治疗。



4.13.5 儿童

慢性乙肝在多数儿童中引起良性疾病。目前只进行过普通干扰素α、拉米夫定、阿德福韦在儿童患者中安全性和有效性的评估，证实其与在成年患者中相当。其他一些核苷类似物在儿童患者中的疗效和安全性研究正在进行。



4.13.6 卫生保健工作者

卫生保健工作者尤其是外科医师，因暴露性操作而被感染，HBsAg阳性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml，应接受强效、耐药屏障高的抗病毒药物（恩替卡韦或替诺福韦），在重新开始暴露性操作前将HBV DNΑ降至检测不到或至少低于2000 IU/ml (B1).。这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚.



4.13.7 妊娠妇女

拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局（FDΑ）列为妊娠用药C类，替比夫定和替诺福韦为B类。这些分类是基于临床前评估中药物致畸的危险性。有大量的HIV阳性妊娠女性服用替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。最近有研究表明，妊娠终末期HBsΑg阳性病毒水平高的妊娠女性，采用拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗被动和主动免疫，可降低宫内和围产期HBV的感染。也可考虑应用替诺福韦或替诺福韦加恩曲他滨混合片剂或恩替卡韦。虽然明显是安全的，但这些方案的还需要进一步证实(B2)。HBV感染妇女分娩后须密切监测，因为其可能出现慢性乙肝病情恶化。



4.13.8    免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法

HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再活动危险性很高，尤其单用利妥昔单抗或合用激素时。所有需要接受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛选HBsΑg和抗HBc抗体。高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗。

对HBsΑg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBV DNΑ水平并于治疗前给予核苷类似物（无论HBV DNΑ水平如何），直至治疗结束后12个月。先期治疗的多数经验来自拉米夫定，后者可满足低HBV DNΑ水平和低耐药患者。对那些HBV DNΑ高水平的患者，仍推荐应用具有强效抗病毒作用、低耐药性的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦（A1）。

HBsΑg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBV DNΑ检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ALT和HBV DNΑ密切观察，一旦确定HBV复发，在ALT升高前即给予核苷类似物治疗。接受来自未免疫供者骨髓移植的患者，推荐预防性应用核苷类似物。

    接受抗HBc阳性供肝者的接受者应接受核苷类似物联合HBIg预防治疗（A1）。联合预防疗法的最佳期限尚不清楚。



4.13.9 血液透析和肾移植的患者

所用数据多数来自拉米夫定，肾衰患者应用拉米夫定时剂量应调整（A1）。有报告显示，应用阿德福韦的患者移植肾功能出现恶化。恩替卡韦可能是接受肾移植患者的最佳选择。替诺福韦应慎用于肾损害患者（B1）。



4.13.10 肝外疾病

具有肝外表现和HBV复制活跃的HBsΑg 阳性患者，可能对抗病毒治疗有反应。迄今为止拉米夫定被最广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦用于此类人群有望提高疗效，适应证和处理与无肝外表现的患者没有不同。在特殊病例中，除核苷类似物外，还可以应用血浆置换。



5. 未解决的问题和未满足的需要

（1） 进一步了解自然史，特别是免疫耐受期的病人，进行队列的长期随访研究：实验研究提供更多明确的具有预测性的信息和能确定预后和治疗适应症的生化指标。

（2）开发和评估新的治疗方法，特别是能增加HBeAg和HBsAg消失和随后的血清转换的免疫调节治疗方法。

1.                                                                             （3）评估非直接指标（血清和生物物理）评价肝病的严重程度、治疗和未治疗病人的

2.                                                                                  随访。

3.                                                                             （4）评价HBV基因型在确定预后、治疗应答和耐药风险的作用，

4.                                                                             （5）评价不同治疗期限（6个月-2年）和低剂量聚乙二醇干扰素α的疗效。

5.                                                                             （6）评价新核苷类类似物（恩替卡韦、替比福定和替诺福韦）有效性、安全性和耐药性。

6.                                                                              (7) 更好的确定检测的算法：更好的安排应用新一代的高基因耐药屏障的核苷类似物时

7.                                                                                  的病毒检查时间；在适当的治疗中基因型耐药检测的作用。

8.                                                                              (8) 评估为了减少耐药应用两种核苷类似物联合治疗的作用。

9.                                                                             (10) 评价应用聚乙二醇干扰素α联合强效核苷类似物治疗以增加HBeAg和HBsAg血清转

10.                                                                               换率的作用。

11.                                                                          (11) 发明针对两类核苷类似物的多重耐药的新的药物。

12.                                                                          (12) 评估治疗方法对肝硬化和肝癌长期干预作用。

13.                                                                          (13) 发展有效的最适宜的治疗合并HDV感染的药物。

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