急!求助!利卡汀这个药如何?是用呢还是保守治疗

乐观的乐乐

医生建议我爸爸使用利卡汀,请问这个药有效果吗?对肝功能的损害及副作用怎样?

爸奇迹会来

同问，懂的人来帮个忙！ 谢谢了！！
爸爸已经扩散了，我的孩子也快出生了，只希望爸爸能多活些日子，能看到他的小孙子，这是我唯一的希望了。
这种药是如何治疗的？身体很虚弱，能慢走，可以接受治疗吗？

zhouyang12

我 爸爸也 想用这个药，不知道效果怎样

神经妙算

对肝细胞癌有效，对胆管细胞癌无效；太晚期效果不佳；肝外转移病灶效果不佳，就算通过介入直接对转移病灶的供血血管注射药都不理想。这个药是第四军医大学陈志南院士研究，程度华神公司生产的国家一类新药对肝脏肿瘤有一定效果，但不是特效药。肝癌肝移植术后使用可以减少肿瘤复发（天津一中心沈中阳教授等人的已在Hepatology杂志上发表过一篇文章），上海东方肝胆外科医院跟广州的解放军第458医院用这个药较多，也是第一批获得使用权的医院。
  这个要主要是利用HAb18 F(ab’)2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合，将其荷载的放射性碘[131I]输送到肿瘤部位，从而产生抗肿瘤作用。该药属于靶向治疗的药物一种。不过价格昂贵，28800元一支，从入院到出院，总费用大概5-6万。
   通过介入方法，将利卡汀注射入肝动脉或肿瘤供血动脉，然后在特殊防辐射病房住7天就可以出院了。从现有的临床资料来看，这个药的副反应比普通的栓塞化疗小得多。
    解放军第458医院总结了最早72例患者的治疗情况，发表在2009年第一期《广东医学》杂志上，有兴趣可以看看。

人生似梦

【性状】
　　美妥昔单抗皮试制剂为白色疏松块状固体；
　　碘[131I]美妥昔单抗注射液为无色澄明液体。
【药理毒理】
　　药理作用：
　　利卡汀是一种用于导向放射治疗肝癌的碘[131I]标记的新型单抗。美妥昔单抗—HAb18 F(ab’)2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合，将其荷载的放射性碘[131I]输送到肿瘤部位，从而产生抗肿瘤作用。
　　毒理研究：
　　重复给药毒性：大鼠腹腔注射碘[131I]美妥昔单抗注射液0.5，1.5，5.0mCi/只，每10天给药1次，连续1个月。研究结果显示：利卡汀低剂量组动物无明显毒性反应发生。中剂量组动物除体重有所降低、ALT单项升高外无明显毒性反应发生。高剂量组动物体重降低、白细胞总数下降，肝功能指标如ALT、AST升高，肝细胞有轻微病变。结果提示利卡汀的无毒性反应剂量〈0.5mCi/200g(按体表面积折算，相当于人用剂量为0.40mCi/kg)，基本无毒反应剂量〈1.5mCi/200g(按体表面积折算，相当于人用剂量为1.24mCi/kg)。
【临床研究】
　　利卡汀目前已完成1项无对照开放的Ⅱ期临床研究。由四川大学华西医院负责，和四川省肿瘤医院、西安交通大学第一医院、陕西省肿瘤防治研究所共同完成。在103例不能手术的原发性肝细胞肝癌初治和经治患者中进行，其中包括Ⅰ－Ⅱ期患者8例，Ⅲ期14例，Ⅳ期81例。
　　试验设计用药剂量为：采用单药治疗。经肝动脉插管给药。如肿瘤直径小于8cm，则用药剂量为27.75 MBq/kg；肿瘤直径大于8cm时，用药剂量为37MBq/kg。用药周期为28天，若患者病情稳定或部分缓解，且全身情况允许，则增加一次用药。
　　疗效评价包括肿瘤缩小率、碘[131I]美妥昔单抗显像、肿瘤标志物（AFP）变化、KPS评分、生存情况追踪等。其中按肿瘤对药物的反应观察CR、PR、MR、SD、PD，并以此计算临床缓解率（CR+PR）、临床控制率（CR+PR+MR+SD），对有效病例四周后复核疗效。
　　结果，少数患者使用利卡汀后，肝脏肿瘤有所缩小。大多数患者（77/103）在用药周期内处于稳定状态。具体如下：
　　经过第一周期治疗，103例受试者CR0例、PR5例、MR11例、SD66例、PD21例。临床缓解率（CR+PR）为4.85%，临床控制率（CR+PR+MR+SD）为79.61%；第二周期73例患者完成了治疗，临床缓解率（CR+PR）为8.22%，临床控制率（CR+PR+MR+SD）为86.30%。除6例原SD患者变为PD外，多数患者疗效等级未见明显变化，少数患者较第一周期疗效提高。根据治疗前瘤体大小进行分析，结果提示无论是一周期治疗还是两周期治疗均反应出小肿瘤的疗效好于大肿瘤的趋势，但差异无统计学意义。肿瘤分期与疗效的关系分析显示，早期肝癌临床效果较好，分期晚则预后差。
　　截止到2003年12月31日，103例肝癌患者共追踪了69例。由于未追踪到所有病例生存情况，尚不能对利卡汀的远期疗效进行评价。
　　本研究中同时观察了碘[131I]美妥昔单抗显像、肿瘤标志物（AFP）变化、KPS评分等，鉴于这些不是直接反映利卡汀临床疗效的指标，在此不详细列出。

人生似梦

【适应症】
　　不能手术切除或术后复发的原发性肝癌，以及不适宜作动脉导管化学栓塞（TACE）或经TACE治疗后无效、复发的晚期肝癌患者。
　　利卡汀适应症定位的依据是103例无对照开放Ⅱ期临床研究结果，该研究显示利卡汀对晚期原发性肝癌的控制率（CR+PR+MR+SD）超过80%。根据临床经验，一般晚期肝癌发展很快，其稳定期极少能超过一个月，由此判断利卡汀对晚期肝癌是有一定疗效的。故推荐利卡汀试用于不能手术切除或术后复发的原发性肝癌，以及不适宜TACE或经TACE治疗后无效、复发的晚期肝癌患者。
　　尚未进行大规模的随机对照临床研究。另外，该Ⅱ临床研究仅考察了单独使用利卡汀1~2次的疗效，对于2次以上以及与其他治疗方法联合使用的疗效未予以考察。尚需进行大规模随机对照的临床研究，进一步评价利卡汀的确切疗效。
【用法、用量】
　　1、给药方法：
　　1.1 封闭甲状腺：治疗前 3 天开始口服 Lugol 氏液，0.5mL/次，每日 3次，连续 10 天。
　　1.2 皮试：用药前，需先进行皮试，阴性者方可使用。
　　方法：取皮试制剂 1 瓶，加入生理盐水 1mL 溶解后，抽取溶解液 0.1mL，前臂皮内注射，15min 后观察结果，注射点皮丘红晕直径〉0.5cm或其周围出现伪足者为阳性。
　　1.3 经肝动脉插管达固有动脉或肿瘤供血动脉后注入指定剂量的碘[131I]美妥昔单抗注射液，5~10min 内完成注射，立即用 0.9%生理盐水 10mL 冲洗插管，以确保治疗药物全部进入。
　　2、用量：
　　碘[131I]的用量按病人体重计算，一般推荐剂量为 27.75MBq/kg（0.75mCi/kg），每次用药时间至少间隔4周以上。
　　Ⅰ期临床耐受性研究中，29例原发性肝癌患者给予9.25MBq/kg、18.5 MBq/kg、27.75 MBq/kg、37 MBq/kg四个剂量，结果患者在最大剂量 37 MBq/kg 时仍可耐受。Ⅱ期无对照开放的临床研究用药剂量：如肿瘤直径小于 8cm，则用药剂量为 27.75MBq/kg；肿瘤直径大于 8cm 时，用药剂量为37MBq/kg。用药周期为 28 天，若患者病情稳定或部分缓解，且全身情况允许，则增加一次用药。
　　利卡汀最佳用药次数尚不明确。已完成的Ⅱ期临床研究结果表明，多数患者第二周期时在瘤体缩小方面与第一周期相比未见明显变化。第一周期和第二周期的核素显像、AFP定性变化、KPS评分也基本一致。
【不良反应】
　　在29例原发性肝癌患者进行的Ⅰ期临床耐受性研究，分别给予利卡汀9.25MBq/kg、18.5MBq/kg、27.75MBq/kg、37MBq/kg四个剂量。在整个试验中，未见因严重不良事件而中止试验者、未见过敏、发热、寒战、乏力等。受试者体重与基线比较有所下降，差异有统计学意义。血液学检查显示，随剂量的增加，血液学毒性略有增加，个别病例在给药后一度达到WHOⅢ级毒性，但28天时均恢复到正常或Ⅰ级水平。肝功能检查其毒性也随剂量增加而有所增加，以37MBq/kg最为明显。利卡汀对肾脏功能未见明显影响。对甲状腺功能检查显示，在用药前3天到用药后7天使用Lugol氏液封闭甲状腺的前提下，药物对甲状腺功能的影响并不十分明显。对于血电解质检查、心肌酶谱检查均未发现药物的明显影响。对于患者的免疫功能检查发现，用药后患者的免疫功能有明显好转，表现为CD4、CD3、CD8较用药前明显上升，且有显著性差异。
　　在103例原发性肝癌患者中进行的Ⅱ期临床研究中，观察到主要不良反应为PLT减少（25.24%）、ALT升高（21.36%）、AST升高（21.36%）、WBC降低（18.45%）、直接胆红素升高（14.56%）、血红蛋白减低（13.59%）、中性粒细胞减少（8.74%）、蛋白尿（8.74%）、总胆红素升高（8.74%）、HAMA反应（3.88%）、体温升高（2.91%）。该临床研究中仅考察了单独使用利卡汀1~2次的安全性，对于2次以上以及与其他治疗方法联合使用的安全性未予以考察。
　　尚缺乏大规模的随机对照临床研究安全性数据。
　　对肾脏功能未见明显影响。对甲状腺功能检查显示，在用药前3天到用药后7天使用Lugol氏液封闭甲状腺的前提下，药物对甲状腺功能的影响并不十分明显。对于血电解质检查、心肌酶谱检查均未发现药物的明显影响。对于患者的免疫功能检查发现，用药后患者的免疫功能有明显好转，表现为CD4、CD3、CD8较用药前明显上升，且有显著性差异。
　　在103例原发性肝癌患者中进行的Ⅱ期临床研究中，观察到主要不良反应为PLT减少（25.24%）、ALT升高（21.36%）、AST升高（21.36%）、WBC降低（18.45%）、直接胆红素升高（14.56%）、血红蛋白减低（13.59%）、中性粒细胞减少（8.74%）、蛋白尿（8.74%）、总胆红素升高（8.74%）、HAMA反应（3.88%）、体温升高（2.91%）。该临床研究中仅考察了单独使用利卡汀1~2次的安全性，对于2次以上以及与其他治疗方法联合使用的安全性未予以考察。
　　尚缺乏大规模的随机对照临床研究安全性数据。
【禁忌】
　　1、对利卡汀以及成分过敏者，HAMA反应阳性者，曾用过鼠源性抗体者。
　　2、不能耐受甲状腺封闭药物的患者。
【注意事项】
　　1、利卡汀必须在具有相关资质条件的医院由有经验的医师使用。
　　2、应严格按照本说明书中推荐的适应症和用法用量范围使用利卡汀，不得随意更改适应症和用法用量。
　　3、利卡汀使用过程应严格按照GB/8703-88《辐射防护规定》有关条款进行：
　　3.1 放射防护原则
　　放射性药品在使用过程中除注意公众防护外，还应注意工作人员本身的防护，尽量减少对工作人员的辐射剂量，防止污染环境。
　　3.1.1 减少不必要的接触射线的时间，每次受到辐射剂量的大小与接触时间成正比，接触时间愈长，受到辐射剂量愈大，所以应尽量缩短操作过程，减少与放射性药品接触时间，是个人防护重要的一环。
　　3.1.2 增大与放射性药品源的距离，辐射剂量与距离平方成正比。增大操作人员与放射源间的距离，可以大大减少操作人员的辐射剂量。
　　3.1.3 采用适当的屏蔽。
　　3.2 保管制度
　　3.2.1 利卡汀应由专人负责保管
　　3.2.2 建立使用登记表册，认真填写，永久保存。
　　3.2.3 应认真核对名称、标记日期、放射性浓度、容器号等，注意检查容器是否有破损、渗漏，做好使用登记。贮存药品容器应贴好标签。
　　3.2.4 利卡汀经标记后应存放在铅容器内，置于贮源室的贮源柜内，由专人负责保管，严防丢失。
　　3.2.5 若发现利卡汀标记后出现丢失，应立即追查去向，并报告上级机关。
　　3.2.6 在利卡汀用于病人前，应对药品名称、标记日期、放射性浓度进行严格核对，特别是在同一时间给几个病人使用时，应仔细核对病人姓名及给药剂量。
　　3.3 防护注意事项
　　3.3.1 医护人员应有高度的工作责任心，应熟悉和掌握有关碘[131I]防护的基本知识并严格遵守放射性药品的登记、保管、使用制度。
　　3.3.2 放射性污染的用品须放置于有防护屏蔽的容器中进行衰变后处理。
　　3.3.3 碘[131I]美妥昔单抗注射液应置于铅制容器中运送。
　　3.4、意外事故的处理
　　发生意外事故（放射性药品的撒、漏等）应及时封闭被污染的现场和迅速切断污染的来源，防止事故的扩大，对受污染人员及时采取必要的去污措施，若污染严重须报告上级有关部门和领导；若发生放射性药品源丢失或被盗，应立即追查去向并向主管部门报告。
　　3.5、放射性废物的处理
　　主要采用放置法。被放射性药物污染的固体物质应存在固定的指定地点并采用适当的屏蔽物加以防护，待其自然衰变后，当做非放射性废物处理即可。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　不推荐孕妇及哺乳期妇女使用。碘[131I]可能损伤胎儿的甲状腺，有文献表明放射性碘可能通过脐带对婴儿造成严重的不可逆的甲状腺机能减退。
【儿童用药】
　　尚缺乏利卡汀用于儿童的安全有效性方面的研究，不推荐儿童使用
【老年患者用药】
　　尚缺乏利卡汀用于老年患者的安全有效性方面的研究。
【药物相互作用】
　　尚不明确。
【包装规格】
　　1人份/盒
【贮藏】
　　1、美妥昔单抗皮试制剂
　　美妥昔单抗皮试制剂存放于2-8℃，避光，过期后勿用。
　　2、碘[131I]美妥昔单抗注射液
　　碘[131I]美妥昔单抗注射液置铅容器内，低温冷冻密封保存，铅容器表面辐射水平应符合规定。
【有效期】
　　1、美妥昔单抗皮试制剂有效期为24个月。
    2、碘[131I]美妥昔单抗注射液有效期为48小时

【药品名称】
    通用名称：碘[131I]美妥昔单抗
    商品名称：利卡汀
    英文名称：Iodine[131I] Metuximab Injection
    汉语拼音：Dian[131I] Meituoxi Dankang Zhusheye
【规格】5mg/瓶
【包装】1人份/盒
【参考价格】暂未提供*
【批准文号】国药准字S20060064
【生产企业】成都华神生物技术有限责任公司

1stgan

原帖由 神经妙算 于 2009-7-2 00:10 发表
对 解放军第458医院总结了最早72例患者的治疗情况，发表在2009年第一期《广东医学》杂志上，有兴趣可以看看。

2009年第一期《广东医学》杂志上

1stgan

　讨论
利卡汀是一种用于导向放射治疗肝癌的碘 (131I)标记的新型单抗。系肝癌单克隆抗体片段 HAb18F( ab’ ) 2导向治疗肝细胞肝癌的国家一类新药,是结合介入方法通过亲肝癌抗体片段携带放射性核素131I进行的肝癌内照射治疗,该药可与分布在肝癌细胞膜蛋白中 HAb18G抗原结合,将其荷载的131I输送到肿瘤部位,主要通过131I衰变所发射的β射线产生电离辐射出现生物效应而起治疗作用。生物分布研究显示,利卡汀明显被肝癌组织摄取,早期主要浓聚于肝癌组织及癌组织对放射性浓聚持续增强,从而达到对肝癌组织集中大剂量照射,核素显象期间 ( 8 d) ,仍显示浓聚效果好,从Ⅲ, Ⅳ期临床试验来看,提示此药不失为一种导向放射性治疗杀伤肝癌细胞的有力武器[ 2, 4 ]\
我们研究两组 PHC患者治疗前后 AFP、 肿瘤直径及肝、 肾功能、 血常规变化,单纯利卡汀组治疗 1个月后肿瘤体积明显缩小,治疗前后差异有显著性,提示对肿瘤生长有显著抑制作用,但 AFP值虽有下降,但无统计学意义,提示对可能治疗后短时期内对肿瘤毒性的抑制作用稍弱,尚需观察多次介入或更长时期才以定论。治疗前后肝肾功能及血常规无明显变化,提示对肝、 肾、 骨髓毒副反应小。仅少部分患者有发热、 轻度胃肠道反应,提示患者耐受良好。利卡汀 +碘油 +疗药组治疗 1个月后 AFP和肿瘤直径均明显减少,提示利卡汀结合碘油同时进行选择性肝动脉注射化疗药物能更有效抑制肿瘤生长。肝肾功能及血常规无明显变化。但患者治疗出现不良反应明显多于单纯利卡汀治疗组,耐受性相对较差,因此我们认为对多次治疗的耐受性可能不如单纯利卡汀治疗组,所以两组间远期的疗效尚需进一步观察。分析上述情况,可能出现的影响因素: ( 1)因入选本研究中两组患者中肝功能大部分属于 Child分期 B级或 C级,全身基础状况差,可能影响药物治疗效果; ( 2)观察病例数偏少,尤其利卡汀 +碘化油组和利卡汀 +碘化油 +化疗药组,可能对影响治疗效果判断,需进一步加大样本量观察; ( 3)在治疗时间上,均为介入一次,时间 1个月,可能存在观察时间偏短,介入次数偏少,仍需观察多次介入治疗之后的情况; ( 4)所用推荐临床的给药计量为每公斤体重 27175 MBq注射液[ 12 ]出现其药代动力学特征最佳,辐射量及其不良反应少,但我们认为局部剂量仍不够,需进一步观察多种计量治疗的效果后,摸索出最佳治疗剂量; (5)所选患者大多数处于中晚期,肿瘤直径太大 (≥10 cm) ,肿瘤包膜又较完整,加之增厚的结缔组织均可限制利卡汀渗透作用。在我们疗利卡汀介入组 50例患者中,有 7例患者有骨转移,治疗后骨痛有不同程度减轻,有 3例患者治疗 1个月后 PET/CT提示门静脉癌栓消失,表明利卡汀不仅能有效抑制肿瘤原发灶的生长,对转移病灶已有明显治疗作用,尚需进一步研究。


总之,以单克隆抗体为载体的放射性核素免疫治疗肿瘤的药物已得到广泛的研究[ 6 - 8 ]。利卡汀作为获得我国治疗原发性肝癌的第一个国家一类新药,在 Ⅱ,期临床研究过程中,展现出对早期肝癌较好的临床效果,为原发性肝癌的治疗带来新希望,我们的初步近期临床研究结果表明对中晚期患者以单纯利卡汀和(或)利卡汀联合使用碘化油和 (或)化疗药介入治疗,用明胶海绵或弹簧钢圈 (有动 - 静脉漏患者 )等联合治疗,均可能会收到更好的疗效,对相对机体状态较差的和难以耐受化疗的患者,我们认为选用单纯利卡汀治疗,尤其是多次介入治疗可能会受到更好的治疗效果,使患者生存时间更长;对机体状态较好的患者则根据患者情况选用利卡汀联合使用碘化油和 (或 )药介入治疗。进一步评价其确切疗效,尚需进行大规模随机对照的临床研究。

[ 本帖最后由 1stgan 于 2009-7-2 18:44 编辑 ]

神经妙算

天津第一中心医院发表在Hepatology上面一篇肝癌肝移植术后使用利卡汀的文章。仅把讨论部分发上来。
题目：A randomized controlled trial of licartin for preventing hepatoma recurrence after liver transplantation
Discussion
Our preclinical work and phase 1/2 trials have demonstrated that Licartin can accumulate in HCC lesions and is safe and effective in the treatment of HCC.[17-20][32][33] In the present study, Licartin was well tolerated and effective in decreasing the recurrence of HCC and prolonging the survival of patients with advanced HCC after OLT. Compared with that of the control group, 1 course treatment of Licartin significantly reduced the 1-year recurrence rate by 30.4%, and significantly increased the 1-year survival rate by 20.6%. The pretransplantation AFP level was found to be associated with both recurrence and survival. The patients in the treatment group obtained an earlier decrease of the basal abnormal AFP level and a longer period of normal AFP level than the patients in the control group, suggesting a better prognosis.
OLT is believed to be the only possible curative therapeutic option for unresectable HCC with underlying cirrhosis. But some discouraging experiences and the lack of donor liver grafts require the medical community to accurately define the patient population or to develop some multimodality therapy, such as pretransplant loco-regional treatment, pretransplant, intratransplant, and posttransplant systemic chemotherapy, and immunosuppressive protocol.[34] Pretransplant loco-regional treatment has to some extent prevented tumor progression in patients on the waiting list for transplantation, other multimodality protocols have either fallen out of favor or need further randomized controlled trials to confirm their effects, with the emphasis on preventing recurrence by imposing strict selection criteria.[7][35-38] Milan criteria were widely used and warranted good outcome in a strictly selected but small group of patients with HCC. At present, about 10% recurrence was seen in those patients meeting the Milan criteria, while rates as high as 50% were reported in those patients with tumors more than 5 cm in size and with portal vein invasion.[10][39] In the present study, the 1-year recurrence rate in control-group was 57.1%, which was similar to that reported previously (50%), while that in the treatment group was 26.7%, which was significantly decreased compared with that in the control group.
For a patient with HCC treated by transplantation, 1-year survival rates of 77%-80% could be expected when the Milan criteria is met.[40] Recently, some researchers have questioned whether the criteria might be safely extended.[14][38] Using extended criteria (single tumor less than 6.5 cm in size, or more than 3 tumors, the largest less than 4.5 cm, and a total diameter for all tumors less than 8 cm), Yao et al. reached a 1-year survival of 90%. But in China, it was reported that all the patients with stage 3 or 4 HCC suffered recurrence in 3-6 months after OLT, and the average survival time was 4.5 months.[41][42] In this study, all the patients had stage 3 or 4 HCCs and large-size tumors or more lesions. Posttransplant Licartin treatment achieved the 1-year survival rate of 82.5%, which was similar to the current expected 1-year survival rate for a patient with HCC who has been transplanted (77%-80%).[40]
To our knowledge, the present study is the first prospective randomized controlled trial to evaluate the clinical efficacy of antibody targeting radioimmunotherapy in preventing tumor recurrence and prolonging survival after OLT in patients with advanced HCC with larger tumor size and more tumor lesions than that in Milan criteria or in some reported expanded criteria. The clinical efficacy of Licartin may be attributed to 2 possible mechanisms. HAb18G/CD147, the target antigen, was recently found to be involved in HCC invasion and metastasis in vitro and in vivo. Licartin could specifically bind to HAb18G/CD147 and effectively inhibit HCC metastasis (Chen ZN, unpublished data). In the present work, Licartin may exert its effect by blocking the function of HAb18G/CD147. Furthermore, it may also function through its high affinity and specific binding to HAb18G/CD147 on HCC cells and the carried radionuclide 131I. It is generally believed that the high risk factor for HCC metastasis and recurrence is the escaped tumor cells in the circulation.[43] Licartin may efficiently target and bind to the escaped HCC cells in the circulation or homing cells to liver by the antigen-antibody specific recognition and thus allow the carried radionuclide to destroy the target site and to kill the cells.
In this study, the 1-year recurrence in the treatment group (26.7%) is still higher than that seen with Milan criteria (10%), but the 1-year survival in the treatment group (82.5%) is comparable with that seen with Milan criteria (77%-80%). Because most patients with HCC fail to meet Milan criteria, this study provides information about whether they can benefit from OLT when they have no other better therapeutic choices and have a suitable donor liver. The combination of Licartin with other treatments, such as chemotherapy, may also be a promising direction in antirecurrence therapy of advanced HCC after OLT. If this evidence is confirmed, the current strict selection criteria may be safely expanded so that more HCC patients could benefit from OLT and enjoy a prolonged life.
In conclusion, we show that HAb18G/CD147 can be a good drug target and Licartin is a promising new antimetastasis and recurrence agent for treating advanced HCC after OLT.

RichardTu

早、中期效果还可以，晚期——可能比较抱歉