从新EASL指南看慢性乙肝治疗策略

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http://www.cmt.com.cn/article/090212/a090212a1601.htm
从新EASL指南看慢性乙肝治疗策略
——再谈替比夫定的临床应用
中国医科大学附属盛京医院感染科     窦晓光


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     在2009年2月的《肝脏病学杂志》(J Hepatol)上,欧洲肝脏研究学会(EASL)发表了新的《慢性乙肝临床实践指南》(下简称新EASL指南),这是今年肝病治疗领域中的一个重要事件。该指南的更新标志着人们对于慢乙肝的认识在过去5年中迅速发展。指南重点对慢性乙肝的治疗目标、治疗终点和疗程进行了更新,增加了应答预测因素等新内容。

   

    不变的治疗终点:“双达标”

     “双达标”是指乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性的患者,经过治疗在乙肝病毒(HBV) DNA被抑制的同时,出现HBeAg血清学转换。各国慢性乙肝治疗指南或共识的治疗目标都定为:预防肝功能失代偿,预防和减少肝硬化和(或)肝细胞癌的发生,延长患者生存时间。新EASL指南也不例外,将慢性乙肝的治疗目标定为:改善生活质量和延长生存期,阻止和延缓肝硬化、失代偿期肝病、终末期肝病、肝细胞癌和死亡的发生。但长期治疗不意味终生治疗,许多患者希望接受短期治疗,这就要求有明确的治疗终点和疗程。

     在美国肝病研究学会(AASLD)的2007年指南中,HBeAg(-)患者的治疗终点为HBsAg消失,HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清学转换至少6个月。在亚太肝脏研究学会(APASL)的 2008年指南中,HBeAg(+)患者的治疗终点为HBeAg血清转换且每6个月检测1次,连续2次HBV DNA 达不可检测水平。HBeAg(-)患者的治疗终点为每6个月检测1次,连续3次HBV DNA达不可检测水平。

     在新EASL指南中,理想的治疗终点明确为:HBeAg阴性的患者乙肝病毒表面抗原( HBsAg)持续消失,伴或不伴HBs血清学转换。对于HBeAg(+)的患者, 持久 HBeAg血清学转换是令人满意的治疗终点; 对于没有获得HBeAg血清学转换的HBeAg(+)患者和HBeAg(-)患者,接受核苷类似物治疗时或接受干扰素治疗后, HBV DNA 保持在检测不到水平是其次的治疗终点。

     由于新的治疗终点得以确定,新EASL指南明确规定了治疗疗程: 用干扰素进行有限治疗(48周);核苷(酸)类似物进行治疗时,如果获得HBeAg血清学转换,可以再继续治疗24周到48周后停止治疗。

     由此可见,指南推荐HBeAg血清学转换和HBV DNA抑制仍是治疗终点,获得这种“双达标”是抗HBV治疗获益的基础,也是我们治疗追求的目标。

     抗HBV药物上市前的中国注册临床试验显示,在HBV DNA抑制方面,核苷类似物高于干扰素,其中以替比夫定与恩替卡韦抑制率最高,而在HBeAg血清学转换上则替比夫定显示出最高的转换率(图1)。

     研究表明,接受替比夫定治疗的HBeAg(+)患者,出现HBeAg血清学转换后继续巩固治疗超过6个月后,停药观察1年,HBeAg血清学转换持久应答率达 86%。根据新EASL指南,替比夫定的高HBeAg血清学转换及强DNA抑制给患者提供了实现治疗终点的可能。



    注:来自于不同的临床研究,非头对头研究,且采用不同HBV DNA检测方法。
    PEG-IFN:聚乙二醇干扰素 LAM:拉米夫定
    ADV:阿德福韦 ETV:恩替卡韦
    LDT:替比夫定 TDF:替诺福韦
    图1 各核苷(酸)类似物及干扰素治疗HBeAg阳性患者1年的结果



图2 替比夫定治疗24周时预测2年疗效

    指南首次明确提出应答预测 为个体化治疗提供治疗策略

     现有的指南对应答预测的介绍十分有限,但早期预测远期疗效可预防耐药、缩短疗程以及减少费用,从而提高患者的依从性。因此,在新EASL 指南中,明确提出了一定的基线特征和治疗中应答可预测远期疗效。

     核苷(酸)类似物应答预测因素有:① 治疗前因素: 低病毒载量(HBV DNA<7 log10 IU/ml)、高丙氨酸氨基转移酶(ALT) 水平 [>3×正常上限(ULN)]和肝活检高活动评分可预测HBeAg血清学转换;② 治疗中因素 :拉米夫定、 阿德福韦或替比夫定在24周或48周时的病毒学应答 (应用即时定量HBV DNA检测法检测不到)与低耐药发生率相关。此外,HBV 基因型对核苷类似物治疗应答没有影响。

     以替比夫定为例,治疗前患者的基线特征和治疗中24周可预测2年疗效。在指南所推荐的治疗人群(基线ALT >2×ULN的HBeAg阳性患者)中,替比夫定组104周HBeAg转阴率达41%,显著高于拉米夫定组的33%(P<0.05)。两组HBeAg血清学转换率分别为36%比27%(P<0.05)。其中,达到治疗指标并且维持治疗至少6个月后停药的患者,经过52周的随访,替比夫定组HBeAg血清学转换持久应答率达86%。

     GLOBE研究中有关HBeAg(+)患者的亚组分析结果显示,在ALT水平≥2×ULN,且HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg(+)患者中,替比夫定治疗2年时HBV DNA 检测不到率为77%,显著高于拉米夫定组(P<0.05),HBeAg血清学转换率达47%。GLOBE研究中有关HBeAg(-)患者的亚组分析结果显示,HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg(-)患者中,替比夫定治疗2年时HBV DNA检测不到率为89%,显著高于拉米夫定组(P<0.05),耐药发生率为3%,显著低于拉米夫定组。

     替比夫定GLOBE研究对抗HBV治疗的应答预测分析表明,治疗24周时血清HBV DNA水平对2年时HBV DNA检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率及病毒耐药率均有影响。在替比夫定治疗24周时血清HBV DNA检测不到组中,ALT≥2×ULN、HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg(+)患者,在2年时,89%达到HBV DNA检测不到,52%发生HBeAg血清学转换,81%ALT复常,2%发生病毒学耐药(见图2);而在HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者中有91% 达到HBV DNA检测不到,83%ALT复常,病毒学耐药发生率只有2%。

     对于24周时血清HBV DNA≥104 copies/ml的患者,续治疗至2年时,HBV DNA检测不到率和HBeAg血清转换率低,病毒学耐药率高。由此可见,24周时血清HBV DNA水平越低,2年时达到HBV DNA检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率越高,病毒学耐药的发生率越低。该结果表明,24周时替比夫定对病毒的抑制强度能够预测2年时的治疗应答和耐药发生。

     因此,开始治疗前对患者进行充分评估,在充分掌握患者病情的情况下,按照患者基线特征选择合适的药物,而在治疗过程中,根据24周治疗应答情况预测2年的疗效,可以实现更好的“双达标”,从而实现降低患者肝衰竭、肝硬化与肝细胞癌发生率的远期治疗目标。

   

    ■ 小结

     HBV DNA抑制和HBeAg血清转换(”双达标“)是治疗终点,而在所有核苷(酸)类抗病毒药物中,替比夫定在HBV DNA抑制的同时达到高HBeAg血清学转换率

     疗效预测越来越受到重视。治疗前根据患者基线特征选择药物,治疗中根据24周疗效预测2年疗效,可以更好地实现双达标

     替比夫定最佳治疗人群是: ALT水平≥2×ULN,且HBV DNA <9 log10 copies/ml的HBeAg(+)患者,及HBV DNA<7 log 10 copies/ml的HBeAg(-)患者


   责任编辑 严武

xzok77

哎  我们这些HBEAG 阴性   DNA阴性的肝硬化来说  并没有治疗的终点啊

多事之秋

请问版主E抗原血清学转换是单纯从 + 转为 - 呢?还是不仅如此并且要产生E抗体呢?我服了拉米四年多,E抗原早就转换了,但迟迟不产生E抗体,不知何时是终点呀?

mingbuping

硬化的患者只有服药终身了

三毛坨

这个窦晓光有为替比夫定打广告的嫌疑

powerliu

每一种药总要在医院进行临床,临床过程医院要花大量的精力选择和剔除病人...虽然得到的数据不够精准,但是至少也是进行了实验.
目前在国内没有几家医院能够长期持续进行大规模的用药试验...
希望得到的数据对一定的人群具有价值.