三联生活周刊中的HBV治疗的新概念

绿芦苇

http://www.lifeweek.com.cn/2008-12-24/0002423433.shtml
乙肝治疗的新概念


◎  袁越 2008-12-24




今年11月召开的美国肝病研究协会年会上，来自全世界的乙肝专家们提出了一个治疗慢性乙型肝炎的新概念，乙肝不再是一个不可治愈的顽症了。

小红（化名）是个北京女孩，5岁时的一次例行体检发现自己是澳抗阳性（俗称“乙肝大三阳”），因为怕遭到歧视，一直瞒着。高一时（2000年）家人怕影响小红高考，在一家医院开始为她治疗。当时小红的肝功能正常，打了半年普通干扰素后没有效果，遂改吃拉米夫定，半年后小红血液中的乙肝病毒DNA载量（浓度）就从108拷贝/毫升下降到103拷贝/毫升，但E抗原没有转阴。吃到14个月后再去检查，DNA反跳到106拷贝/毫升。为此她家人找到首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月大夫为她治疗，经化验小红为YMDD变异阳性，即她体内的乙肝病毒已经出现了对拉米夫定的耐药。当时距离高考还有几个月，为了控制病情，陈新月建议小红继续服用拉米夫定，直到高考结束后停药观察，寻求合适的治疗机会。

2002年，小红考上了外地一所大学，每3个月检查一次肝功能。一年半后出现转氨酶升高（299U/L），陈新月认为抗病毒治疗的时机终于来了。考虑到小红曾经接受过普通干扰素和拉米夫定治疗，均无效，陈新月建议她改用长效干扰素外加拉米夫定进行联合治疗。干扰素需要冷藏，于是小红每个月花50元钱租用了学校门口一家冷饮店的冰箱，每星期去那里给自己打一针长效干扰素。一开始每针的剂量是180微克，小红出现了较为严重的干扰素不耐受现象，整天肌肉酸痛，昏昏欲睡。考虑到小红体重较轻，陈新月决定降低剂量，改用135微克，情况有所好转，但仍有轻微的副作用。这一次小红坚持了15个月，E抗原终于转阴，出现了E抗体，即从乙肝“大三阳”变成了“小三阳”。在巩固治疗的半年中，陈新月观察到小红的乙肝表面抗原滴度（浓度）也有了明显下降，这是一个信号，说明小红的免疫系统反应良好，继续治疗下去的话有表面抗原转阴的可能。为了永久摘掉乙肝的帽子，小红和她的家人同意了陈教授的治疗方案，终于在治疗了2年半，花费了将近20万元人民币之后，乙肝表面抗原转阴，并出现了具有保护性的表面抗体，也就是通常所说的乙肝“临床治愈”。截至目前，陈新月已经对小红随访了2年多，小红血液中的乙肝病毒DNA和乙肝表面抗原均检测不到了，血液中的乙肝表面抗体依然维持阳性水平，肝脏穿刺病理检查也都正常，小红完全可以像健康人一样生活。

小红的故事并不是偶然的。今年11月初在美国旧金山召开的美国肝病研究协会（AASLD）年会上，来自世界各地的医生报告了多起成功的案例。包括陈新月大夫在内的国内外专家一致认为，对符合一定条件的慢性乙肝病人来说，只要治疗得法，达到临床治愈已经不再是遥不可及的梦想。

让我们以小红为例，看看这个新的治疗概念究竟是怎么一回事。

小红的免疫系统

几乎可以肯定，小红身上的乙肝病毒来自她母亲。

乙肝是一种通过血液和体液传染的疾病，中国有超过1.2亿的乙肝病毒携带者，占全世界总数的1/3。乙肝病毒欺软怕硬，成年人的免疫系统比较强健，绝大部分成年人感染的乙肝病毒都能被自动清除出去，无需治疗，也不会变成慢性乙肝。儿童就不同了，尤其是新生婴儿，他们的免疫系统尚未发育健全，有超过90%的可能性转变为慢性乙肝。这就是为什么乙肝在中国传播的主要途径是母婴传染。

“乙肝病毒是世界上最聪明的病毒。”意大利著名的乙肝专家费鲁西奥·波尼诺（Ferruccio Bonino）教授对本刊记者说，“乙肝病毒进入肝细胞后，会形成‘共价闭合环状DNA’（cccDNA），它就像一条迷你染色体，躲藏在肝细胞核里。一旦遇到合适机会，就会以自己的DNA为模板，利用宿主细胞自身的核苷酸，复制出大量的乙肝病毒，入侵健康的肝细胞。”

不同的病毒有不同的扩散方法。流感病毒采用一种“残酷”的办法，就是把宿主细胞弄破，然后大量释放出来。流感病人之所以会喉咙疼痛，就因为病人的呼吸道上皮细胞被病毒弄破，大批死亡的缘故。相比之下，乙肝病毒就狡猾多了，它采用一种较为“温和”的办法，让宿主细胞表面生出一个“芽”，自己躲在这个“芽”里，随着它脱离母细胞扩散。整个过程中宿主肝细胞并不会有明显的损伤。

“科学家们正在研究乙肝病毒的这种特性，希望用cccDNA做载体，把外源基因导入人体细胞，实施基因疗法。”波尼诺补充说。

对于像乙肝病毒这样的“温和”病毒，如果人体免疫系统睁一只眼闭一只眼，也许就没事了。但是，人的免疫细胞一发现某个细胞被异物感染，就会本能地对它发动攻击，免疫细胞攻击的本意也许是针对病毒，但却波及被病毒感染的肝细胞。当被感染的肝细胞死亡后，原本只在细胞内部的转氨酶就会被释放到血液里，这就是为什么肝炎病人的转氨酶水平会升高的缘故。明白了这一点非常重要，这说明乙肝病毒本身对肝功能并没有太大影响，转氨酶升高是病人的免疫系统开始工作的标志。

以前人们不明白这一点，把降转氨酶作为治疗乙肝的唯一目标。后来发现，即使转氨酶的水平恢复正常，只要病毒仍在复制，免疫系统仍会继续对被感染的肝细胞实施攻击，时间长了病人的肝脏就会硬化（纤维化），甚至引发肝癌。根据统计，像小红这样通过母婴途径染上慢性乙肝的病人，长大后得肝硬化或者肝癌的概率大于40%，这是一个非常可怕的数据。

所以，治疗乙肝，最重要的不是保肝降酶，而是通过清除或长期抑制乙肝病毒的复制，让免疫系统找不到攻击的靶位点（即被病毒感染的肝细胞），从而彻底消除炎症，恢复肝功能。

小红的妈妈就是一个很好的例子。她也是“大三阳”，但转氨酶正常，肝功能也正常。她对自己的病情已经有了一定的认知，所以并不太着急，只是定期来陈新月教授这里做身体检查，等待合适的治疗机会。

“像她妈妈这种情况，一般工作中的接触基本上不必担心被传染。”陈新月教授对本刊记者说，“只要她不去输血，定期检查，完全可以像一个正常人一样生活和工作。社会上对乙肝病人的歧视是毫无根据的。”

正是因为社会的歧视，让小红的妈妈倾尽所有，一定要治好女儿的病。这种歧视，使得小红的治疗过程带上了鲜明的“中国特色”。

绿芦苇

校门口的冰箱

如果校门口没有那台冰箱，小红也许就不会用干扰素治疗了。

干扰素是这次肝病大会的明星，代表治疗乙肝的新思路，但其实它是一种老药了，早在1997年就被美国FDA批准用于乙肝治疗。事实上，干扰素是国际公认的治疗病毒性感染的经典药物，所有的人在感冒的时候都会分泌干扰素，感冒的大部分症状，包括头疼、发烧和肌肉酸痛等等都和干扰素有关。

那么，人体是如何知道病毒来袭的呢？原来，大部分病毒在复制过程中都会经过双链RNA这一步，流感病毒、艾滋病毒和乙肝、丙肝病毒等等都如此。正常情况下人体内几乎不存在双链RNA，于是，双链RNA就像一个信号，让细胞迅速开始大量分泌干扰素，迎接病毒的挑战。

接下来发生的事情，就众说纷纭了。有人认为，干扰素能促使细胞分泌某种蛋白酶，阻止病毒入侵。还有人认为，干扰素能促进细胞生产更多的MHC（一种蛋白质聚合物），更好地把隐藏在细胞内部的病毒带到细胞表面，供免疫细胞识别……总之，关于干扰素的抗病毒机理，目前存在好多种理论。但不管怎样，干扰素是脊椎动物进化出来的最有效的抵抗病毒入侵的手段。

“乙肝病毒很聪明，它会抑制宿主的干扰素分泌。”波尼诺告诉本刊记者，“所以我们要人工补充干扰素，调节人体免疫功能，帮助人体抵抗病毒。”

这道理听上去很充分，但实际操作起来问题就多了。首先，干扰素有很强的“感冒样”副作用；其次，干扰素还会降低病人的血小板，甚至会让病人出现牛皮癣等免疫功能紊乱的症状；再次，干扰素并不能直接杀死病毒，它本身只是一种免疫调节剂，必须借助人体自身免疫系统的力量才能达到目的。如果病人自身的免疫系统不够强大，或者对干扰素不敏感，疗效就会大打折扣。

更要命的是，干扰素是蛋白质，这就决定了它必须冷藏，注射给药，不能口服。而且，干扰素在人体内的代谢速率很快，早期的普通干扰素必须每两天注射一次，这就给病人带来诸多不便。

“而在中国这样一个乙肝歧视严重的国家，问题就更多了。”陈新月大夫对本刊记者说，“很多病人不能遵医嘱按时注射，因为他们怕被别人知道。所以，当核苷类似物出来的时候，很多病人都放弃了干扰素，转向了这种新药。”

顾名思义，核苷类似物就是一种和正常核苷（酸）结构类似的化学物质。大部分病毒在复制的时候都需要一种“逆转录酶”的参与，这种酶是病毒特有的，它的底物就是核苷（酸）。于是，核苷类似物依仗自己的结构相似性，代替了真正的核苷（酸），和逆转录酶结合在一起，终止了正常的逆转录过程，病毒因此也就没法继续复制了。

拉米夫定是第一种用于抑制乙肝病毒的核苷类似物药，曾引起患者和医学界的极大关注。这种药价格相对便宜（目前最便宜的一个月只需要400元），基本没有副作用，对绝大部分患者都适用，而且药效显著，在大多数情况下都能迅速降低病毒DNA载量，抑制病毒复制。

更重要的是，拉米夫定是口服药，乙肝病人可以在神不知鬼不觉的情况下开始治疗。当年小红的情况就是很好的例子，她只吃了半年拉米夫定，血液中的乙肝病毒载量就下降了5个Log，也就是10万倍。

但是，核苷类似物就像抗生素那样，作用机理单一，病毒很容易产生抗药性。小红吃了14个月的拉米夫定后，血液中的乙肝病毒载量又上升了1000倍，说明她体内的病毒已经产生了抗药性。停药后不久，转氨酶便出现反跳，说明免疫系统又开始攻击肝细胞了。

当时尚无新的核苷类似物可供选择，如果小红的病例发生在现在，她可以有两种选择：第一，她可以换一种新的核苷类似物药。目前中国已经有4种核苷类似物被批准上市，除了拉米夫定外，还有阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。它们的疗效各有不同，抗药性的产生速度不一样，但因为它们的作用原理都是类似的，因此不少病人迟早都将不得不再次面对抗药性问题。也就是说，小红一旦开始吃药，如果没有发生E抗原的血清学转换，将不得不长期吃药，同时还要担心发生耐药变异的可能。

绿芦苇

“我曾经遇到过一个‘大三阳’的中年男性病人，肝功能完全正常，应该正处于免疫耐受期。”陈新月对本刊记者说，“按照乙肝治疗指南上的标准，他并不适合用干扰素治疗。可是这人是做生意的，经济条件非常好，再加上他的父亲和哥哥均死于肝硬化、肝癌，对乙肝极为恐惧，执意要上长效干扰素，花多少钱也要摘掉乙肝的帽子。最后一直打了5年派罗欣，终于拿到了‘金牌’。”

但是，在陈新月的记忆里，像这样的病例非常罕见。即使是经过选择的病人，最终拿到“金牌”的比例也还是比较低的。而且大部分乙肝病人的经济条件并不是那么好，这些人到底应该选择昂贵的长效干扰素，还是廉价的普通干扰素呢？治疗到什么阶段就可以停药了呢？这些问题目前都没有明确答案，“乙肝是一种非常需要个性化治疗的疾病，不能搞一刀切”。

但是，这样做的结果就是：乙肝病人只能碰运气，如果自身经济条件不够好，或者没有遇到一位经验丰富的医生，往往会走很多弯路。

“中国是乙肝大国，中国医生大都有非常丰富的临床经验，但却缺乏系统的研究手段，没法把自己的经验变成论文，总结成理论。”波尼诺对本刊记者说，“干扰素好比一辆F1赛车，会开的话速度很快，但要想开好它，必须事先掌握一套特殊的驾驶技术，这就需要一本详细而又准确的驾驶手册。”

我们不能等外国人来撰写这本使用手册。乙肝在大部分发达国家都已经得到了有效控制，他们的科学家都把主要精力用在了丙肝的治疗上。事实上，长效干扰素原来就是为治疗丙肝而开发出来的。另外，西方人的体质和中国人有所不同，流行于欧美的乙肝病毒亚型也和中国的不一样，中国不能完全照搬外国的经验。

绿芦苇

甚至东西方不同的医疗体系也会对乙肝的治疗方式带来影响。“意大利的医疗保险体系非常好，不但乙肝治疗是免费的，就连肝移植也都是免费的。”波尼诺介绍说，“因此，我们考虑的是把钱花在哪里最合算。我曾建议意大利卫生部尽早对尚未发病的年轻乙肝患者进行干扰素治疗，否则，等到他们将来得了肝癌，需要做肝移植的时候，就得花更多的钱。”

显然，中国的情况和意大利不同。中国尚未将干扰素纳入医保，病人都得自掏腰包，对经济不宽裕的乙肝病人来说，不同的治疗方法存在性价比的问题。到底是用长效干扰素还是普通干扰素？两者的疗效差别是否和价格差别成正比？这些问题都需要中国的医生们通过严格的临床试验，根据不同的情况制定出最合理的疗法。

不得不承认，生命是有价格的，尤其对于像乙肝这样的慢性疾病更是如此。富人可以不惜成本，选择最好的药，穷人就必须量力而行，在生命和金钱之间做选择。从国家的角度看同样如此。中国不是个富裕的国家，不能保证每个病人都得到最好的治疗，因此更需要加强这方面研究，尽快制定出性价比最高的治疗方案。

要想做到这点，首先必须消除对乙肝病人的歧视。如果因为一些莫须有的原因，影响了病人的选择，就更不应该了。■

绿芦苇

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绿芦苇

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新概念，老是新概念，总是玩概念。

jangle

长效干扰的作用被不经意间认为夸大了。。。