关于拉米夫定治疗儿童乙型肝炎

紫阳梦归

最近因为自己拉米孕，总在国内外的网站上搜索有关这方面的信息，刚刚在http://www.wjgnet.com上面看到里面有好多文章，有好多是关于乙肝方面的信息。
因此发上来与战友们分享. 我先摘下一篇是“关于拉米夫定治疗儿童乙型肝炎”。


ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2004年 7月15日;12(7):1678-1681
拉米夫定治疗儿童乙型肝炎

黄燕萍, 成 军, 杨 瑗, 白桂芹, 杨艳杰, 张树林
   
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黄燕萍, 成军, 杨瑗, 白桂芹, 杨艳杰, 张树林, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心, 全军病毒性肝炎防治研究重点实验室  北京市  100039
张树林, 西安交通大学第一医院传染科  陕西省西安市  710061
国家自然科学基金攻关项目, No. C03011402, No. C30070689
军队“九、五”科技攻关项目, No. 98D063
军队回国留学人员启动基金项目, No. 98H038
军队“十、五”科技攻关青年基金项目, No. 01Q138
军队“十、五”科技攻关面上项目, No. 01MB135
项目负责人: 成军, 100039, 北京市西四环中路100号, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心, 全军病毒性肝炎防治研究重点实验室.  [email protected]
电话: 010-66933391    传真: 010-63801283
收稿日期: 2004-02-14    接受日期: 2004-05-11

摘要
慢性HBV感染可引起小儿慢性肝损害甚至发生肝细胞癌，严重影响小儿身体健康. 拉米夫定是治疗成人HBV感染的有效药物之一，在儿童乙型肝炎中应用较少，本文讨论了拉米夫丁的药理学作用和治疗儿童HBV感染的依据，并重点探讨了儿童HBV感染后应用拉米夫丁在不同剂量、不同疗程、与干扰素不同联合等治疗方法中，他们的安全性和疗效，并分析了影响拉米夫定疗效的可能因素.

黄燕萍, 成军, 杨瑗, 白桂芹, 杨艳杰, 张树林. 拉米夫定治疗儿童乙型肝炎. 世界华人消化杂志  2004;12(7):1678-1681
http://www.wjgnet.com/1009-3079/12/1678.asp

0   引言
儿童较成人和青少年更易感染慢性HBV，围产期HBV感染的婴儿有90%发展为慢性HBV感染的危险[1]，儿童期感染 HBV后，易成为慢性带毒状态或致慢性肝损害或肝细胞癌(HCC)[2-3]，治疗困难. 针对慢性乙型肝炎两种主要的治疗是免疫调节剂和抗病毒药物. 基因工程IFNa是公认的治疗慢性HBV感染的有效药物之一，但因其有效适应证少，远期有效率低和有一定的不良反应，而无法成为治疗HBV感染的主要药物. 拉米夫定是目前惟一可用的口服治疗并且安全、高效、直接抗HBV感染的药物，已在我国用于慢性HBV感染的治疗，在成人HBV感染中取得了很好的临床效果，但在小儿慢性HBV感染的患者中应用较少，正处于研究中.

1   拉米夫定的药理学作用和治疗儿童慢性乙型肝炎的依据
拉米夫定全称2’，3’-双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷，简称3TC，是一种新一代的核苷类抗病毒药物[4]. 其抑制HBV复制的作用主要是药物在细胞内经磷酸化后，与脱氧胞嘧啶核苷竞争，进入合成中的病毒DNA链，使其不能继续延伸而终止复制，拉米夫定可明显降低病毒和抗原的数量，同时能恢复长期处于对HBV低反应状态的Ｔ细胞功能，加强了机体对HBV的清除作用，终止HBV在肝内循环感染过程. 靶抗原的合成和表达减少，使肝脏内的炎症坏死反应日趋好转，肝组织损害得以改善. 拉米夫定在治疗剂量下，对正常的细胞分裂无影响，对线粒体DNA合成无抑制作用，因而具有极好的安全性和耐受性，由于其无明显毒副反应，以及服用方便等优势使该药在抗HBV治疗中占领了重要的一席之地. 拉米夫定的作用机制是抑制HBV复制，而不是杀灭HBV，对整合于肝细胞中的HBV DNA却无效，停药后病毒复制仍可恢复.
      拉米夫定治疗成人慢性乙型肝炎的疗效已得到证明，但对于小儿慢性乙型肝炎的报道较少. 国内“拉米夫定临床应用指导意见”未将小儿列入治疗对象或研究观察对象. HBV感染后的病毒清除最常发生于青年人，Lee et al [5]发现儿童HBsAg携带者，通常大于7岁. 一般8岁以前早期感染的慢性乙型肝炎病毒患者，尚无HBV DNA整合进入宿主DNA，在理论上为可治愈期[6]. 对于HBV感染不久的儿童慢性乙型肝炎患者，能在发生基因整合之前，尤其是已发生病毒清除反应(肝炎活动)者中，给予及时、有效的抗病毒治疗，可能会收到事半功倍的效果. 美国FDA已批准拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎. 拉米夫定治疗的目标是: (1)临床症状体征改善; (2)病毒学标志改善，HBV DNA和HBeAg的阴转以及HBeAg/抗-HBe的血清转换; (3)肝脏生化功能指标明显(ALT、胆红素、白蛋白和凝血酶原时间等)恢复正常; (4)肝脏组织病理学改善;  (5)提高患者生活质量及改善远期预后，降低肝硬化和原发性肝癌的发生率.

2   用药方法及疗效
儿童HBV感染应用的两种抗病毒药物已经得到美国FDA的认可: IFNa，6 MU/m2，3次/wk，sc，共6 mo; 拉米夫定每天3 mg/kg，口服，共12 mo. 用拉米夫定治疗的儿童中，有50-65%的儿童在治疗12 mo后，清除了HBV DNA，但复发率不明确[7]. 拉米夫定的临床药代动力学研究[8]显示，在成人和儿童其绝对生物利用度分别约为82%和68%，儿童低于成人. Keam et al [9]对剂量范围研究明确了口服拉米夫定为每天3 mg/kg到最大剂量100 mg/d，有最佳效果，及对慢性HBV感染和有效病毒复制(慢性乙型肝炎)的、年龄为2-12岁儿童和13-17岁青少年的血清HBV DNA水平最大程度降低有较好的耐受性，证实了部分患者有病毒学反应(血清HBeAg消失和检测不到HBV DNA水平). 拉米夫定治疗的儿童及青少年中有19%酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)变异的HBV出现，但这些患者血清谷丙转氨酶(ALT)和HBV DNA水平保持在基线以下. 大多数慢性乙型肝炎的儿童及青少年对口服拉米夫定有较好的耐受性.
       Jonas et al [10]对403例慢性乙型肝炎儿童进行筛选后按2:1比例随机分组，191例接受口服拉米夫定(3 mg/kg，最大100 mg)，97例接受安慰剂，1次/d，治疗52 wk. 治疗结束时，接受拉米夫定的儿童病毒学反应率高于接受安慰剂者(23%和13%，P =0.04). 拉米夫定治疗有较好的耐受性及与HBeAg到抗-HBe的血清转化率、ALT水平正常化和HBV DNA的抑制相关. 结果提示用拉米夫定52 wk的治疗比安慰剂有更高的病毒学反应率. Sokal et al [11]认为拉米夫定对转氨酶较高的乙型肝炎患者最有效，而对静止期的患者无效. 对失代偿的患者，拉米夫定能稳定和改善肝功能，使患者能安全、且有机会等待移植. 结合乙型肝炎免疫球蛋白，拉米夫定可大大降低移植后移植物再感染风险，他对慢性HBeAg阴性的肝炎患者、IFNa效果不佳的患者也有一定的疗效. 但拉米夫定可引起YMDD变异的出现，阻碍药物进一步的疗效，可导致肝炎的突发. Sokal et al [12]针对儿童及青少年慢性乙型肝炎研究了拉米夫定药代动力学、安全性、疗效与剂量的相关性. 对53例有病毒复制的慢性乙型肝炎儿童进行了拉米夫定4 wk治疗和停药12 wk的观察研究. 年龄为2-12岁的儿童随机接受拉米夫定口服0.35, 1.5或4 mg/kg，2次/d，或3 mg/kg 1次/d的治疗，年龄为青少年3-17岁每日接受拉米夫定100 mg(片剂)的治疗. 治疗后1 d和28 d采血进行拉米夫定药代动力学分析，结果显示拉米夫定口服后迅速被吸收，于30 min-1 h可获得最大血清浓度. 年龄越小口服后清除率越高，青少年与成人相似. 各种剂量均可降低血清HBV DNA水平，治疗4 wk后HBV DNA下降的中位数 >99.5%. 通过Chiron Quantiplex方法进行抗HBV DNA作用的血清药物浓度一时间曲线下(AUG)区域测量分析，显示了每天3 mg/kg有最大抗病毒的效果，无论给予药物4 mg/kg，2次/d，还是1次/d，效果无明显增加. HBV DNA水平下降，青少年组与儿童组相似. 研究结果表明慢性乙型肝炎的儿童和青少年用拉米夫定治疗时对各种剂量均有较好的耐受性，没有显著的不良作用或实验室数据的变化. 在药代动力学和药效学数据的基础上，2-12岁的慢性乙型肝炎儿童每天3 mg/kg剂量可达到与成人100 mg/d相似的血清浓度和疗效.