原发性肝癌的治疗决策

liver_GZ

原发性肝癌的治疗决策
沈世强, 陈祖兵
世界华人消化杂志 2008;16(31): 3477-3479

摘要
原发性肝癌的病因主要是乙肝病毒及丙肝病毒, 绝大多数肝癌患者合并有肝硬化。 治疗手段的选择取决于肿瘤位置, 转移及肝脏储备功能等因素。 在合适的患者中, 原发性肝癌首选治疗为肝切除术或肝移植。 对不可手术的肝癌, 则可选择局部消融治疗或肝动脉栓塞化疗。 更晚期的患者只能作对症治疗。 治疗选择的标准需以临床实验研究为基础。

关键词: 原发性肝细胞癌; 肝切除术; 肝移植; 肝动脉栓塞化疗; 消融治疗

0  引言
据统计, 目前全球每年新患原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者约为626 000, 其中55%发生在我国。 我国每年约110 000人死于HCC, 肝癌诊治形势十分严峻[1]。 随着技术进步和治疗经验的积累, HCC的治疗手段不断更新丰富, 有肝切除术、原位肝移植(orthotopic liver transplant, OLT)、肝动脉栓塞化疗术(transcatheterhepatic arterial chemoembolization, TACE)、经皮无水酒精注射(percutaneousethanol injection, PEI)、射频消融(radio frequencyablation, RFA)、微波消融(microwave coagulation therapy, MCT)、冷冻术、放疗、抗激素疗法、生物治疗及中药治疗等。 包括肝切除和肝移植的手术是目前唯一有可能治愈HCC的方法, 选择合适患者行TACE、PEI、RFA、冷冻术等方法均能不同程度上改善不能手术的肝癌患者的预后。 如何针对不同的病情, 从多种治疗方法中选择出最合理有效的治疗策略有重要意义。
    全球范围内大部分HCC的病因都和乙肝病毒及丙肝病毒相关。 在日本和欧美国家, 丙肝病毒为HCC首要病因; 在东南亚和我国, 乙肝病毒为HCC首要病因[2]。 90%左右HCC患者都合并有肝硬化。 HCC以小结节的形式发展, 早期并无临床表现, 倍增时间平均为6 mo。 HCC治疗手段的选择取决于肿瘤位置、大小、是否转移及肝脏储备功能等因素。 目前世界范围内公认HCC首选治疗为肝切除术和肝移植。 若疾病进一步进展, 则选择局部微创治疗或TACE。 更晚期的患者仅能选择对症治疗。 但是治疗方案的选择标准在各个国家和地区有所不同。 在我国, HCC患者诊断时多处于中晚期或处于肝功能代偿的临界状态, 与欧美国家的诊疗指南比较起来, 我们的治疗方案更积极。

1  肝切除术
美国NCCN指南认为, 无肝硬化背景的HCC应施行肝切除术, 而对有肝硬化背景的HCC, 肝切除术的最好适应证是位于外周且肝功能良好(Child-Pugh A级)的小肝癌[3]。 英国胃肠学会发布的指南认为, 任何单发小肝癌(≤5 cm)患者都应到能够行肝切除术或肝移植术的单位进行外科治疗的评估, 肝切除只适用于肝功能优良(Child-Pugh A)的患者[4]。 中华外科学会肝脏外科学组推荐的肝癌根治性切除适应证为: (1)肝功能分级属A级或能恢复到A级; (2)肝储备功能基本在正常范围以内; (3)受肿瘤破坏的肝组织<30%或无瘤侧肝脏达全肝组织的50%以上[5]。 这表明国内的肝癌肝切除的适应范围较欧美等西方国家要宽泛。 我国是HCC高发国, 临床上大量面对大肝癌及肝功能不全的情况。 我国的外科医生常常将进展期肝癌(>5 cm)及肝功能分级属A级或能恢复到A级纳入手术切除的范围是一种必然的选择。
    最近有一项多中心的研究比较了美国、法国和日本的肝癌肝切除术的疗效, 尽管在肿瘤大小及肝硬化的严重程度有很大不同, 但术后5年生存率并没有显著不同(分别为31%, 31%, 41%)[6]。 最近日本的一项调查显示肝癌肝切除手术死亡率为0.9%, 5年生存率51%[7]。 国内吴孟超报道6446例肝癌肝切除术5年生存率为53.2%。 其中10 cm以上的HCC切除术1317例, 其1、3、5 年总体生存率分别为73.8%、48.0%和36.9%[8]。 国内对巨大肝癌合并有门脉主干癌栓或下腔静脉癌栓或胆管癌栓的患者, 也行肿瘤切除+门静脉或下腔静脉或胆管切开取栓术, 获得肿瘤及癌栓的完整切除, 术后联合消融治疗、TACE或免疫治疗等处理, 其疗效还在近一步观察中。
    肝癌切除后剩下的肝脏仍有发生恶变的可能, 术后随访5年的复发率为50%-60%。 术后复发再次手术肝功能衰竭的风险较大, 国外认为局部消融治疗和TACE是更合理的选择, 但目前国内对合适病例仍倾向首选手术切除。 在2项大样本随机对照研究(randomized control trials, RCT)和5项临床对照研究中, 肝切除术后行TACE能减少肿瘤复发延长生存时间[9]。

2  肝移植术
最初行肝癌肝移植的5年生存率较差, 一般低于50%, 主要是由于肿瘤的复发。 现行研究表明这是由于对肝移植的患者挑选不当造成的。 现在公认按Milan标准挑选: 单个肿块直径≤5 cm, 或不多于3个肿块且直径≤3 cm的, 并以影像学证实无血管侵犯, 复发的几率几乎为零, 并且肝移植的预后和那些仅有基础肝病而无肝癌的患者预后相似[10-11]。 肝移植短期生存率类似于肝癌切除术; 然而在无瘤生存方面, 肝移植占有明显的优势。 最近有研究按单个肿块直径≤6.5 cm的标准挑选行肝移植结果表明预后与Milan标准类似[12]。
    目前公认肝移植是治疗HCC的最佳选择, 但有许多困难限制着肝移植的广泛开展, 如供肝的短缺、费用的高昂等。 鉴于此种情况, 我们认为肝移植术比较适合于早期肝癌伴有肝硬化、肝功能失代偿而不适合手术切除或微创治疗者。

3  局部消融治疗
美国NCCN指南认为局部消融治疗和肝动脉栓塞化疗是无法手术肝癌患者的合理选择[3]。 而局部消融治疗相对于TACE而言对肝癌患者仍存在治愈的机会。 中华外科学会肝脏外科学组认为局部消融治疗适宜于: (1)肝切除术后近期复发的肝癌; (2)单个肿瘤, 或癌灶在5个以内, 肿瘤直径<5 cm, 伴有严重的肝硬化, 肝功能分级属A级或B级[5]。
    局部消融治疗中PEI最先应用到临床, 其创伤小, 但作用范围受酒精弥散能力局限且分布不均, 易被瘤组织内的纤维间隔阻挡, 需反复多次治疗。 RFA是一项较新的技术, 单个的探针可以破坏直径≤3 cm的病灶, 而一种新开发的多探头探针可用于治疗直径约6 cm的病灶。 在一项102例对EPI或RFA的进行比较的临床随机研究中: RFA显著延长无瘤, 但在总生存时间上并无差异。 另一项临床随机研究中比较RFA及MCT, 在生存时间上并无区别, 只是MCT次数多些[13]。 我们的资料表明, 对于大肝癌病例, RFA联合肝动脉门静脉化疗更有助于延长生存期[14]。
    对于早期肝癌, 局部消融治疗疗效可与肝切除术类似。 746例PEI治疗直径<5 cm的肿瘤的大宗样本显示, 肝硬化Child A级的患者(239例)的3年和5年生存率分别为79%和47%, 而Child B级的患者(149例)则分别为63%和29%[15]。

4  肝动脉栓塞化疗
中华外科学会肝脏外科学组认为TACE适应: (1)肝功能分级属A级或B级; (2)无法手术治疗; (3)肝癌肝切除术后肿瘤复发。 原则上可切除的肝癌术前不作放射介入治疗[5]。 TACE是使肝癌肿瘤的动脉血供栓塞阻断, 并使瘤细胞短时间内暴露在冲击性高浓度的化疗药物下的方法。
    一项包括9项RCT的Meta分析证实了TACE提高生存时间。在另一项包括3项RCT的共412例患者的Meta分析中TACE和肝动脉栓塞术(TAE)在生存时间并没有差异[16]。在另一项包括4项RCT的Meta分析中TACE联合局部消融治疗比任何单个治疗能显著延长生存时间。有2项RCT和13项非随机临床研究显示在肝切除前行TACE并不能减少肿瘤复发, 也不能延长生存时间。 相反在2项RCT和5项临床对照研究中, 肝切除术后行TACE能减少复发延长生存时间[9]。

5  其他治疗
    应用放射治疗、生物治疗、激素治疗等方法治疗HCC也取得进展, 但只是用于临床研究或缓解症状对症治疗。 任何治疗的疗效必需以临床实验为基础。 全身化疗在肝癌治疗中的作用是非常局限的。 常用的药物是阿霉素, 其有效率仅10%-15%[17]。 一些具有更大破坏性的多药联合化疗方案不能提高有效率, 反而可能会降低受治患者的生存率。 大的随机化实验显示在治疗无法手术的肝癌患者中他莫昔芬并不能提高生存率[18]。 另一项随机对照试验表明, α干扰素也不能提高生存率, 反而产生更多的副反应[19]。 目前寄希望最大的肝癌的基因治疗仍在研究中。

6    参考文献（略）

liver_GZ

同行评议：
本文较为简明的论述了目前原发性肝癌的治疗选择, 基本上反映了国内外肝癌治疗的主流意见。

我也认为本文不错。
当然，同往年的肝癌治疗综述性文献相比，近年国外最新综述中在肝癌治疗决策中添加了一节：

肝癌的分子靶向治疗：索拉非尼( sorafeni )在晚期肝癌中的最新应用结果。

yingyu8848

感谢GZ老师的推荐!
我想问的是术后介入已成为抗复发的主流意见,那么"干扰素也不能提高生存率"的观点有无权威的说法?
因为干扰素抗复发的观点我国至少有汤院士认为是有价值的,也许是和病毒载量有关系,但毕竟是肯定了其抗复发的疗效,而文中只不过是随机的资料,有很大的不确定性.

liver_GZ

楼上看得很仔细，倒是我没有认真看最后一段。
查看了一些文献，觉得这是个争议性话题，尚无统一意见，因此不能归为“绝对有效措施”之列。经过一些时间的的争论，会水落石出。

因此，院士观点，也只是个人或单位意见。不代表循证医学的结论。
循证医学，讲究随机、前瞻、双盲、对照等方法。随机可不是你理解的“随便”。

反方：
J Hepatol. 2001 Apr;34(4):593-602.

Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence-based approach.
Cammà C, Giunta M, Andreone P, Craxì A.
BACKGROUND/AIMS: To evaluate by meta-analysis of available literature whether interferon (IFN) reduces the incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV)-related Child A cirrhosis. METHODS: Three randomized controlled trials and 15 nonrandomized controlled trials, including 4614 patients and comparing IFN to no treatment, were selected. Data on the incidence of HCC in IFN treated and untreated patients were extracted from each study. Meta-analysis by the DerSimonian and Laird risk difference (RD) method was used to pool observations. RESULTS: A different incidence of HCC between treated and untreated cirrhotic patients was observed for HCV (overall RD -12.8%; 95% CI -8.3 to -17.2%, P < 0.0001) and HBV (overall RD -6.4%; 95% CI -2.8 to -10%, P < 0.001). In HCV-related cirrhosis, the rate of HCC development was lower in sustained responders to IFN than in untreated patients (overall RD -19.1%; 95% CI -13.1 to -25.2%, P < 0.00001), with low heterogeneity among trials (P=0.053), and also in nonresponders vs. untreated patients (overall RD -11.8%; 95% CI -6.4 to -19.1%, P < 0.0001), although with significant heterogeneity. Inconsistency among the studies was a major problem, both for HCV (chi2 = 58.16 with 13 DF; P < 0.0001) and HBV (chi2 = 26.4 with 6 DF; P = 0.0001) related cirrhosis, and also when follow-up was shorter than 60 months. Consistent results were only observed when assessing data from European reports: in this subgroup no preventive effect of HCC was shown for HBV (overall RD -4.8%; 95% CI -11.1-1.5%, P, not significant), and only a weak effect for HCV (overall RD -10%; 95% CI -5.9 to -14.2%; P < 0.0001). CONCLUSIONS: Literature data pooling suggests a slight preventive effect of IFN on HCC development in patients with HCV-related cirrhosis. The magnitude of this effect is low and the observed benefit might be due to spurious associations. The preventive effect is more evident among sustained responders to IFN. IFN does not seem to affect the rate of HCC in HBV-related cirrhosis.

正方：
J Gastroenterol. 2006 Dec;41(12):1206-13.

Interferon lowers tumor recurrence rate after surgical resection or ablation of hepatocellular carcinoma: a pilot study of patients with hepatitis B virus-related cirrhosis.

Someya T, Ikeda K, Saitoh S, Kobayashi M, Hosaka T, Sezaki H, Akuta N, Suzuki F, Suzuki Y, Arase Y, Kumada H.
BACKGROUND: Hepatocellular carcinoma (HCC) caused by hepatitis B virus (HBV) often recurs after surgical or medical treatment. METHODS: Eighty consecutive patients with HBV-positive cirrhosis and HCC who underwent potentially curative ablation for HCC were analyzed. Eleven patients received long-term interferon (IFN) therapy. HBV DNA was quantified at the time of HCC treatment. A DNA value of <6.0 log copies/ml was considered low. RESULTS: Initial DNA was low in 39 and high in 41 patients. HCC recurrence rates in the low DNA group and high DNA group were 46.9% and 82.6% at the fifth year, and 73.5% and 91.3% at the tenth year, respectively (P = 0.0103). Similarly, recurrence rates after treatment of HCC in the normal aspartate aminotransferase (AST) group (<38 IU/l, n = 42) and abnormal AST group (n = 38) were 50.6% and 84.0% at the fifth year, and 71.3% and 100% at the tenth year, respectively (P = 0.0003). Six of the 38 patients with abnormal AST, and 5 of 42 patients with normal AST, received IFN after confirmation of tumor ablation. In the subgroup of abnormal AST, tumor recurrence rates in the IFN and untreated groups were 16.7% and 37.9% at the end of the first year, 16.7% and 60.1% at the second year, and 16.7% and 83.4% at the third year, respectively (P = 0.0139). Multivariate analysis revealed that IFN significantly reduced the recurrence rate (hazard ratio = 0.21, P = 0.037) even after adjusting for background characteristics. CONCLUSIONS: IFN was inferred to decrease tumor recurrence after treatment of HCC in patients with HBV-related cirrhosis, especially in the subgroup with high AST.


Ann Surg. 2007 Jun;245(6):831-42.  
A randomized, controlled trial of postoperative adjuvant interferon therapy after resection of hepatocellular carcinoma.
Lo CM, Liu CL, Chan SC, Lam CM, Poon RT, Ng IO, Fan ST, Wong J.

OBJECTIVE: We conducted a randomized controlled trial of adjuvant interferon therapy in patients with predominantly hepatitis B-related hepatocellular carcinoma (HCC) to investigate whether the prognosis after hepatic resection could be improved. SUMMARY BACKGROUND DATA: Recurrence is common after hepatic resection for HCC. Interferon possesses antiviral, immunomodulatory, antiproliferative, and antiangiogenic effects and may be an effective form of adjuvant therapy. PATIENTS AND METHODS: Since February 1999, patients with no residual disease after hepatic resection for HCC were randomly assigned with stratification by pTNM stage to receive no treatment (control group), interferon alpha-2b 10 MIU/m (IFN-I group) or 30 MIU/m (IFN-II group) thrice weekly for 16 weeks. Enrollment to the IFN-II group was terminated from January 2000 because adverse effects resulted in treatment discontinuation in the first 6 patients. By June 2002, 40 patients each had been enrolled into the control group and IFN-I group. The baseline clinical, laboratory, and tumor characteristics of both groups were comparable. RESULTS: The 1- and 5-year survival rates were 85% and 61%, respectively, for the control group and 97% and 79%, respectively, for the IFN-I group (P = 0.137). After adjusting for the confounding prognostic factors in a Cox model, the relative risk of death for interferon treatment was 0.42 (95% CI, 0.17-1.05; P = 0.063). Exploratory subset analysis showed that adjuvant interferon had no survival benefit for pTNM stage I/II tumor (5-year survival 90% in both groups; P = 0.917) but prevented early recurrence and improved the 5-year survival of patients with stage III/IVA tumor from 24% to 68% (P = 0.038). CONCLUSION: In a group of patients with predominantly hepatitis B-related HCC, adjuvant interferon therapy showed a trend for survival benefit, primarily in those with pTNM stage III/IVA tumors. Further larger randomized trials stratified for stage are needed.

yingyu8848

对GZ老师一丝不苟的细致回答表示敬佩.
1,说明一下,我学过统计学的课程,所以大致知道"随机"这个用词的概念,我没有理解为"随便",这和我说的"不确定性"是有区别的,其实我要表达的意思和您后来说的"这是个争议性话题"基本相同,呵呵~~

2,我想问您的问题是:干扰素抗复发是否已成为目前医学界的主流观点?国内和国外?
因为我知道术后介入已成为主流观点,可仍有争议和不同的随机对照试验,不知是否可以列入“绝对有效措施”?

3,我用工具把您的转文翻译了一下,方便这里的战友阅读,用词有很多不正确的地方,了解个大致吧:

反方：
J Hepatol 。 2001年4月， 34 （ 4 ） :593 - 602 。

干扰素和预防肝癌的病毒性肝硬化：以证据为基础的方针。
Cammà ç ， Giunta男， Andreone磷，克拉克西字母a.
背景/目的：评价的汇总分析现有文献是否干扰素（ IFN ）降低了发病率肝细胞癌（ HCC ）患者的乙型肝炎病毒（ HBV ）或丙型肝炎病毒（ HCV ）相关的肝硬化肝硬化。方法：随机对照试验和15 nonrandomized对照试验，其中包括4614例，比较没有干扰素治疗，被选定。数据肝癌的发病率在干扰素治疗和未经处理的患者提取每个研究。 Meta分析的DerSimonian和Laird风险差异（路）方法被用来池的意见。结果：不同的肝癌发病率之间的治疗和肝硬化患者治疗观察的丙型肝炎病毒（整体研发-12.8 ％ ; 95 ％信赖-8.3至-17.2 ％ ，磷“ 0.0001 ）和HBV （总路-6.4 ％ ; 95 ％信赖-2.8至-10 ％ ，磷“ 0.001 ） 。在丙型肝炎病毒相关的肝硬化，率肝癌的发展是持续较低的反应比干扰素在治疗病人（整体研发-19.1 ％ ; 95 ％信赖-13.1至-25.2 ％ ， P均“ 0.00001 ） ，低异质性的审判（ P值0.053 ） ，而且在治疗无反应者与患者（总路-11.8 ％ ; 95 ％信赖-6.4至-19.1 ％ ， P均“ 0.0001 ） ，但显着异质性。不一致的研究中是一个重大的问题，无论是丙型肝炎病毒（ chi2 = 58.16 13东风; P “ 0.0001 ）和HBV （ chi2 = 26.4 6东风; P值0.0001 ）相关的肝硬化，还当后续少于60个月。一致的结果，只有当观察评估数据来自欧洲的报告：在本群没有预防效果表明肝癌的乙型肝炎病毒（整体路-4.8 ％ ; 95 ％信赖-11.1-1.5 ％ ，磷，不显着） ，只有疲软丙型肝炎病毒的影响（总路-10 ％ ; 95 ％信赖-5.9至-14.2 ％ ; P “ 0.0001 ） 。结论：文学的数据集中显示轻微的预防作用干扰素对肝癌患者的发展与HCV相关的肝硬化。在这个规模效应和低效益的观察可能是由于杂散协会。的预防作用更为明显的持续的反应干扰素。干扰素似乎并没有影响率在原发性肝癌HBV相关性肝硬化。

正方：
J Gastroenterol 。 2006年12月41 （ 12 ） :1206 - 13 。

干扰素降低肿瘤复发率后，手术切除或消融治疗肝癌：试点研究患者的乙型肝炎病毒相关的肝硬化。

染Ť ，池田钾，斋藤硫，小林男，保坂Ť ， Sezaki小时，芥氮，铃木男，铃木坐标Arase坐标熊田阁下
背景：肝细胞癌（ HCC ）所造成的乙型肝炎病毒（ HBV ）往往术后复发或治疗。方法： 80例乙肝病毒阳性的肝硬化和肝癌谁可能接受射频消融治疗肝癌进行了分析。 11位病人接受长期干扰素（ IFN ）治疗。乙肝病毒DNA定量的时候肝癌治疗。的DNA价值“ 6.0日志拷贝/ ml被视为低。结果：初步的DNA低39和高41例。肝癌复发率低的DNA组和高组DNA的46.9 ％和82.6 ％的第五个年头，和73.5 ％和91.3 ％的第十个年头， （ P均= 0.0103 ） 。同样，复发率治疗后肝癌在正常谷草转氨酶（ AST ）组“ （ < 38国际单位/升， 42例）和转氨酶异常组（ n = 38 ）为50.6 ％和84.0 ％的第五个年头，和71.3 ％和100 ％的第十个年头， （ P均= 0.0003 ） 。六名38例转氨酶异常， 5 42例正常转氨酶，收到确认后干扰素的肿瘤切除。在分组转氨酶异常，肿瘤复发率和干扰素治疗组分别为16.7 ％和37.9 ％ ，在第一年年底， 16.7 ％和60.1 ％的第二年，和16.7 ％和83.4 ％的第三个年头， （ P均= 0.0139 ） 。多变量分析表明，干扰素大大降低了复发率（危险比= 0.21 ，磷= 0.037 ） ，即使调整后为背景的特点。结论：干扰素是推断，减少肿瘤复发的治疗后肝癌患者的乙肝病毒相关的肝硬化，尤其是在分组转氨酶高。


安外科。 2007年6月; 245 （ 6 ） :831 - 42 。
随机，对照试验的术后辅助性干扰素治疗后切除肝癌。
罗湖厘米，刘发光，陈资深大律师，林厘米，潘逆转录，吴的IO ，范圣，黄学者

目的：我们进行了一项随机对照试验的辅助性干扰素治疗乙肝为主的相关肝细胞癌（ HCC ）调查是否预后肝切除后，可以得到改善。概要背景资料：复发是常见的肝切除后肝癌。干扰素具有抗病毒，免疫调节，抗，抗血管生成的影响，并可能成为一种有效形式的辅助治疗。病人与方法：自1999年2月，病人没有任何残留病肝切除后肝癌，随机分派与分层的分期阶段，没有得到治疗（对照组） ，干扰素α - 2b干扰素10个缪振/平方米（干扰素- I组）或30缪振/平方米（干扰素第二组）每周三次为16周。扩招的干扰素二组被终止从2000年1月，因为造成的不利影响在停止治疗的第一6例。截至2002年6月，每40例已进入到对照组和IFN - I组。基线临床，实验室，与肿瘤的特点，两组具有可比性。结果： 1 -5年生存率分别为8 5％和6 1％ ，分别为对照组， 9 7％和7 9％ ，分别为干扰素一组（ P = 0 .137） 。调整后的预后因素混杂在Cox模型，相对的死亡危险的干扰素治疗为0.42 （ 95 ％信赖区间， 0.17-1.05 ; P值0.063 ） 。探索子分析表明，辅助性干扰素没有生存的分期受益第一阶段/第二肿瘤（ 5年生存率在90 ％这两个群体; P值0.917 ） ，但无法早期复发和改善的5年生存率患者的第三阶段/肿瘤增值税从24 ％到68 ％ （ P值0.038 ） 。结论：在一组患者主要是B型肝炎相关的肝癌，辅助干扰素治疗的趋势表明，为生存而受益，主要是在那些分期第三阶段/ IVA部肿瘤。此外较大的分层随机试验的阶段是必要的。

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凉白开321

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根草

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